Genexpression, Amyloidose, Tauopathie und Degeneration

Neuro-Depesche 5-6/2021

Wirken sich die Alzheimer-Risiko- Genvarianten auf die Pathologie aus?

Zertifizierte Fortbildung
In Genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) wurden bislang mehr als 30 Alzheimer- Risiko-Gene identifiziert. Jetzt ist die Alzheimer Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) den Assoziationen dieser Alzheimer-Risiko-Varianten mit den Befunden zu Genexpression, Amyloidose, Tauopathie und neurodegenerativen Veränderungen nachgegangen.
Die Daten zur Genexpression stammten vom UK Brain Expression Consortium (UKBEC), die zu den übrigen Variablen von der ADNI-Kohorte (n = 1.183) erhoben. Per multivariabler Regression bewertet wurden die Assoziationen von 30 Nicht-APOEAlzheimer- Risiko-Genen mit veränderten mRNA-Transkriptspiegeln, Hirnamyloidose (kortikale Amyloid- Ligandenbindung im PET, niedrige Aβ42- CSF-Werte), Tauopathie (erhöhte CSFWerte an phosphoryliertem Tau [pTau] oder kortikale Tau-Ligandenbindung im PET) und Neurodegeneration (nach erhöhtem Gesamt-Tau [tTau] im CSF, verminderter 18F-FDG-PET oder Hippokampus- und Gesamthirn-Volumina im MRT).
 
Einzel- und Mehrfach-Risiken
27 der 30 Top-Varianten waren mit einer veränderten Expression assoziert: 15 mit zehn Genen im Blut und 18 mit 15 Genen in diversen Hirnregionen.
  • Elf Varianten (bes. die neuen Varianten in ADAM10, IGHV1-68 und SLC24A4/ RIN3) gingen mit einer Amyloidose einher.
  • Sieben Varianten (bes. in INPP5D, PTK2B) waren mit einer Tauopathie assoziiert.
  • Acht Varianten (insbesondere in ECHDC3, HS3ST1) hingen mit neurodegenerativen Hirnveränderungen zusammen.
Nur teilweise fanden sich Effekte dieser Varianten auf die Veränderungen der Alzheimer- Pathologie im Längsschnitt.
An jeweils mehr als einem zerebralen pathologischen Prozess beteiligt waren die Varianten in ADAMTS1, BZRAP1-AS1 und CELF1 (= Amyloidose plus Neurodegeneration) sowie CD2AP (= Tauopathie plus Neurodegeneration) und SLC24A4/RIN3 (= Amyloidose plus Tauopathie) (s.Abb.). JL


Hinweis: Dieser Artikel ist Teil einer CME-Fortbildung.

Kommentar
Die Mechanismen, über die sich Alzheimer- Risiko-Gene pathogenetisch auswirken, sind im Detail oft unbekannt. Diese Studie zeigt für etliche genetische Varianten jenseits des APOE4-Allels mögliche funktionelle Effekte auf, die die ATN-Klassifizierung der Alzheimer- Krankheit unterstützen. Sie könnten auch neuartige Therapieansätze bieten.
Quelle: Tan MS et al.: Alzheimer’s disease neuroimaging initiative. Associations of Alzheimer‘s disease risk variants with gene expression, amyloidosis, tauopathy, and neurodegeneration. Alzheimers Res Ther 2021; 13(1): 15 [Epub 8. Jan.; doi: 10.1186/ s13195-020-00755-7]
ICD-Codes: F03
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