Neuro-Depesche 7-8/2017

Ein neuer, revolutionärer Therapieansatz?

microRNA's bei ischämischem Schlaganfall

Ein Neurologen-Team legte in einem Review dar, warum sog. microRNA‘s bei Schlaganfällen einen neuen Behandlungsansatz darstellen könnten. Sie wirken auf vielfältige Art den ischämischen Hirngewebsschädigungen entgegen.

microRNA’s sind endogen exprimierte, nichtkodierende, einzelsträngige RNA-Moleküle (~20–24 Nukleotide), die posttranslational etwa ein Drittel des menschlichen Genoms regulieren. Jede der > 1000 miRNA‘s kann wiederum zahlreiche andere mRNA‘s regulieren. Bei Ischämie (und anderen Ereignissen) werden diverse Verschiebungen der miRNA- Expressionsprofile beobachtet.
Im Zuge einer zerebralen Ischämie kommt es aufgrund des Sauerstoff- und Energiemangels bereits nach Sekunden bis Minuten zu funktionellen und strukturellen Schädigungen der Neuronen. Da die Zellen den Ionengradienten an ihrer Membran nicht aufrechterhalten können, setzen schnell Apoptose und nekrotischer Zelltod ein. Auch die prinzipiell überlebensfähigen Zellen in der Penumbra können aufgrund von Exzitotoxizität, oxidativem Stress, Inflammation etc. zugrunde gehen.
Neuroprotektion, Angiogenese und Neurogenese sind die wesentlichen Mechanismen, die diese pathophysiologischen Prozesse begrenzen oder kompensieren können. Verschiedene miRNA’s (und deren Ziel-Gene) sind in diese und andere Reparatur- und Wiederherstellungsmechanismen involviert. Hier einige wenige Beispiele: miR-125b und miR-223. Sie können die Glutamatexzitotoxizität begrenzen. Sie wirken sich auf die Untereinheiten NR2A und NR2B des NMDA-Rezeptors aus, die dessen Exprimierung verringern. miR-181a fördert bei Ischämie die Entzündung, sein Antagonist (miR-181a Antagomir), ein anti-sense Oligonukleotid, wirkt neuroprotektiv, indem es die NF-kB-Aktivierung hemmt. miR-Let7f- Antagomir fördert die Freisetzung von BDNF und die Bcl-2-Experession. miR-92a fördert die Angiogenese, indem es auf verschiedene proangiogene Proteine wie die Integrin- Untereinheit alpha 5 einwirkt.
Das Hypoxie-sensitive miR-210 fördert lokal die Angiogenese, triggert die Endothelzellen-Migration und erhöht die VEGFSpiegel. Die Überexpression von miR-210 hat übrigens auch schon bei Schlaganfall- Patienten zu einem besseren klinischen Outcome beigetragen.
Noch stehen dem Einsatz von miRNA-basierten Therapien zahlreiche Hindernisse entgegen. Dies sind u. a. die teils schwierige Applikation (virale Vektoren, Liposomen) mangelnde in-vivo-Stabilität, unzureichende Verteilung in den Geweben und natürlich mögliche Nebenwirkungen. JL

Kommentar

Die gegenwärtigen Therapien des Schlaganfalls sind unzureichend, sie richten sich meist nicht direkt gegen die ischämisch bedingten molekularen und zellulären Veränderungen. Die Fähigkeit von miRNA’s, gleichzeitig verschiedene Ziel-Gene zu regulieren, begründen ihr einzigartiges Potenzial als Schlaganfalltherapie. Darüber hinaus könnten miRNA‘s auch als diagnostische und prognostische Biomarker dienen.


Quelle:

Khoshnam SE et al.: Emerging roles of microRNAs in ischemic stroke as possible therapeutic agents. J Stroke 2017 [Epub 8. Mai; doi: 10.5853/jos.2016.01368]



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