Neuro-Depesche 1/2014

Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie

Zur Beurteilung der Wirkung einer Botulinumtoxin (BT)-Therapie der zervikalen Dystonie (ZD) wird seit langen Jahren die vom Arzt angewendete Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS) eingesetzt. Um häufigere Bestimmungen im Verlauf zu ermöglichen wurde jetzt die Dystonia Discomfort Scale (DDS) entwickelt, mit der die Patienten selbst zu wiederholten Zeitpunkten die symptomatische BT-Wirkung dokumentieren können. Die DDS wurde jetzt validiert.

Die 76 ZD-Patienten im Alter von 54,4 ±10,9 Jahren (34% Männer) erhielten bis zu 5 Sitzungen von IncobotulinumtoxinA (Xeomin®) mit Injektionsintervallen von mindestens 10 Wochen. Miteinander verglichen wurden die täglich erhoben Werte der DDS und der TWSTRS-Gesamtscore zur ­Symptomschwere. Darüber hinaus beurteilten die Patienten subjektiv das Einsetzen und Nachlassen der BT-Wirkung.

Der Arbeitshypothese entsprechend korrelierten die TWSTRS-Gesamtscores zu allen Visiten signifikant mit den DDS-Werten (p# 0,028). Zudem entsprachen die DDS-Resultate weitgehend den subjektiven Patientenurteilen zum Einsetzen der Wirkung (7,9 ±8,6 bzw. 7,1 ±4,1 Tage) und ihrem Nachlassen (41,8 ±19,2 bzw. 45,1 ±21,5 Tage).

Mit einer Lebenszeitprävalenz von etwa 12% bis 17% gehören Depressionen zu den häufigsten psychischen Erkrankungen.1Nach den Schätzungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) wird die unipolare Depression in der Rangfolge der weltweit häufigsten Erkrankungen hinsichtlich der „beeinträchtigten Lebenszeit“ (gemessen anhand der sogenannten „disability-adjusted life years“) als Folge häufiger Krankheitsphasen und/oder funktioneller Behinderungen von Platz 4 im Jahr 2002 auf Platz 2 im Jahr 2020 aufrücken.2, 3

Depressionen werden in der vertrags-

ärztlichen Versorgung mithilfe der ICD-10 (International Classification of Diseases, 10. Überarbeitung) diagnostiziert und kodiert. Damit werden beeinträchtigende und klinisch behandlungsbedürftige Störungen von Affekt, Antrieb und damit einhergehenden kognitiven Störungen beschrieben. Unipolare Depressionen werden entsprechend ihrem Verlauf (monophasisch: F32; rezidivierend/chronisch: F33) sowie nach Anzahl und Schwere der Symptome (leicht: F32.0; mittelgradig: F32.1; schwer: F32.2) unterteilt (Tabelle 1). Bei einer schwergradigen depressiven Episode können Wahngedanken, Halluzinationen oder ein Stupor auftreten, was die Diagnose einer schwergradigen Depression mit psychotischen Merkmalen (F32.3/F33.3) erlaubt.

Ätiopathogenese

Bei der Entstehung der Depression geht man heute von einem multifaktoriellen Geschehen aus. Dabei sind neurobiologische Faktoren, beispielsweise die genetische Prädisposition sowie psychosoziale Aspekte, wie Stress, Probleme am Arbeitsplatz und/oder in der Partnerschaft, beteiligt. Nach dem Vulnerabilitäts-Stress-Modell entstehen depressive Störungen durch die Interaktion aktueller oder chronischer Belas­tungen (Stressoren, auslösende Faktoren) mit einer genetisch determinierten Vulnerabilität.5, 6

Als gemeinsame pathogenetische Endstrecke der Depression spielen Störungen der monoaminergen Neurotransmission, insbesondere im serotonergen, noradrenergen und dopaminergen System eine wichtige Rolle.7, 8 Darüber hinaus werden zahlreiche weitere Auffälligkeiten in verschiedenen neurobiologischen Systemen wie der endokrinen Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse, der glutamatergen und GABAergen Neurotransmission, dem Entzündungssystem oder der Neuroplastizität mit der Entstehung einer Depression in Verbindung gebracht.9 Bisher liegt allerdings noch keine einheitliche, allgemein anerkannte und empirisch gestützte Theorie zur Entstehung der Depression vor.10

Klinische Präsentation

Viele betroffene Personen sind nicht bereit, offen über ihre Probleme zu sprechen, weil sie befürchten, auf Grund der Depression stigmatisiert und damit auch hinsichtlich ihrer Persönlichkeit abgewertet zu werden – beispielsweise als „psychisch labil“ oder „nicht belastbar“. Auch wissen oder glauben viele Betroffene nicht, dass Depressionen eine biologische Ursache haben können und medizinisch behandelbar sind. Depressiv Erkrankte befürchten häufig nach Bekanntwerden einer psychischen Diagnose nachteilige Folgen für ihr Berufsleben. Die Angst um den Arbeitsplatz wird oft aus der Besorgnis gespeist, dass psychische Erkrankungen als Ursache für ein Fehlen am Arbeitsplatz weniger akzeptiert werden als körperliche Krankheiten.11 Die Patienten berichten daher vorzugsweise über somatische Beschwerden, beispielsweise Müdigkeit, Konzentrationsschwierigkeiten, Schlaflosigkeit oder über unspezifische körperliche Symptome wie Herzbeschwerden sowie Schmerzen mit wechselnder Lokalisierung.

Komorbidität

Rund 60% der Patienten mit einer depressiven Episode und 80% derjenigen mit einer Dysthymie weisen mindestens eine weitere psychische Störung auf, rund ein Viertel der Patienten (24,1%) erfüllt die Diagnosen von drei und mehr zusätzlichen Diagnosen.12, 13 Patienten mit komorbiden Erkrankungen besitzen ein höheres Chronifizierungsrisiko, eine ungünstigere Prognose und ein erhöhtes Suizidrisiko.14, 15, 16, 17 Eine weitere bedeutsame Komorbidität findet sich auch hinsichtlich somatoformer Störungen sowie Schmerzstörungen und Suchterkrankungen. Alkoholabhängigkeit kann als Folge der Depression oder als Mit-Ursache für eine depressive Erkrankung beobachtet werden.18

Diagnostik

Zur Diagnosestellung einer depressiven Episode im Rahmen einer unipolaren Depression fordert der ICD-10 mindestens zwei der Hauptsymptome sowie zwei Zusatz­-symp­tome (Tabelle 2).

Darüber hinaus ist für die Diagnosestellung als Zeitkriterium das Vorliegen dieser Symptome für die Dauer von mindestens zwei Wochen notwendig.

Differentialdiagnostisch sind auszuschließen bzw. abzugrenzen:

eine einfache Trauerreaktion.

das frühere Auftreten einer Manie oder Hypomanie als Teil einer bipolaren Störung.

affektive und insbesondere depressive Symptome im Kontext anderer neuropsychiatrischer Erkrankungen, beispielsweise Schizophrenien, schizoaffektive Störungen sowie Demenzen, Epilepsien und das idiopathische Parkinson-Syndrom.

depressive Syndrome im Rahmen von Abhängigkeitserkrankungen, insbesondere der Alkoholabhängigkeit. Diese müssen zusätzlich zur Therapie der Substanzabhängigkeit gezielt behandelt werden.

depressive Syndrome im Rahmen körperlicher Erkrankungen in Verbindung mit bestimmten Medikamenten, z. B. bei hochdosierter Kortisongabe.

Verlauf und Prognose

Depressionen sind in der überwiegenden Mehrzahl episodische Erkrankungen mit rezidivierendem Verlauf. In 60% bis 75% der Fälle folgt nach einer ersten depressiven Episode mindestens eine weitere Episode. Im Mittel werden bei rezidivierenden Depressionen über die Lebensdauer hinweg sechs Episoden berichtet. Residualsymptome sind ein wichtiger Risikofaktor für Rückfälle.20

Das Wiedererkrankungs- bzw. Chronifizierungsrisiko der Depression ist abhängig von der kumulierten Länge und Anzahl der depressiven Episoden.21 Die Wahrscheinlichkeit einer Wiedererkrankung erhöht sich nach zweimaliger Erkrankung auf 70% und liegt nach der dritten Episode bei 90%. Die Episodendauer ist sehr variabel und liegt bei der Hälfte aller Betroffenen unter 12 Wochen, bei 25% der Fälle bei 3 bis 6 Monaten und bei 22% bei mehr als einem Jahr. Letzteres entspricht ungefähr der Häufung chronischer Depressionen.22, 23, 24

Kognitive Beeinträchtigungen als wichtige Zielvariable für das Funktionsniveau

Kognitive Störungen sind nur ein Nebenkriterium des ICD-10 (Kriterium C 5. „vermindertes Denk- oder Konzentrationsvermögen“). Die Konsequenzen für die Betroffenen sind jedoch weitreichend und betreffen alle Aspekte des täglichen Lebens und das langfristige Outcome. Die Prävalenz kognitiver Störungen bei einer Depression wird mit einer großen Bandbreite von < 20% bis zu 70% angegeben.25 Gründe für diese große Variabilität sind der Einsatz unterschiedlicher Testverfahren–mit der Unsicherheit bezüglich der Grenzwerte – und heterogene Patientenpopulationen mit unterschiedlichen Depressionsformen und/oder psychiatrischer Komorbidität. Als weitere Moderatorvariablen gelten das Lebensalter, das Alter bei Erstmanifestation, der Verlauf nach der Remission sowie psychologische Faktoren wie Motivation und Verarbeitung von Misserfolg, die Art der antidepressiven Medikation, die Dauer der Hospitalisierung, die Anzahl depressiver Episoden und das Geschlecht der Patienten.26

Die in einer Meta-Analyse zusammengefassten neuropsychologischen Befunde aus insgesamt 15 Studien zeigen bereits bei jüngeren ersterkrankten depressiven Patienten deutliche objektivierbare kognitive Defizite in Bereichen, die wichtig für das Funktionsniveau sind: Psychomotorische Geschwindigkeit, Aufmerksamkeit/Konzentration, ­Gedächtnisleistung und Exekutivfunktion.27 Kognitive Defizite sind eng mit dem funktionellen Outcome nach 6 Monaten assoziiert, selbst wenn die depressive Restsymptomatik berücksichtigt wird.28

Die Befunde zur Korrelation zwischen der Schwere der Depression und kognitiven Defiziten sind nicht völlig konsistent, jedoch scheinen Defizite bei der Exekutivfunktion wie etwa kognitive Flexibilität oder Inhibition irrelevanter Informationen häufiger bei Depressiven mit melancholischen und psychotischen Elementen aufzutreten und mit einem schlechteren Outcome assoziiert zu sein.29, 30

Kognitive Defizite mit klinisch relevanter Beeinträchtigung der Exekutivfunktionen wurden auch bei depressiven Patienten in Remission nachgewiesen.31, 32, 33 Persistierende Beeinträchtigungen der Exekutivfunktionen sind auch bei diesen Patienten ein Risikofaktor für das Wiederauftreten depressiver Episoden.34, 35 Infolge der allgemeinen Antriebsstörung und der kognitiven Defizite kann es zu einem lang anhaltenden Arbeitsausfall und geringer Arbeitsproduktivität kommen. Entsprechend haben depressive Arbeitnehmer wesentlich mehr Arbeitsunfähigkeitstage im Monat als nicht depressive Arbeitnehmer.36 Seit 2003 sind psychische Erkrankungen in Deutschland der häufigste Grund für vorzeitige Berentungen.37

Die Entscheidung, welche Bereiche mit welchen neuropsychologischen Testverfahren untersucht werden sollen, hängt vom individuellen Fall ab. Die Auswahl geeigneter Verfahren richtet sich, neben den Empfehlungen der Fachgesellschaften, nach der Verfügbarkeit von Normwerten, der Reliabilität und Validität und nicht zuletzt der praktischen Durchführbarkeit.

Mögliche Tests zur Messung kognitiver Beeinträchtigungen zeigt Tabelle 3.38 Im klinischen Alltag vor allem im Einsatz sind der DSST (Digit Symbol Substitution Test) sowie der RAVLT (Rey Auditory Verbal Learning Test), die bei depressiven Patienten im Laufe der Zeit Veränderungen der kognitiven Funktion abbilden und so einen Behandlungseffekt nachweisen können. Der DSST untersucht primär exekutive Funktionen, Aufmerksamkeit und psychomotorische Geschwindigkeit, während der RAVLT primär verbales Lernen und Gedächtnisleistungen untersucht.39

Suizidalität

Das Suizidrisiko muss am Anfang und regelmäßig während der Behandlung depressiver Patienten beurteilt werden. Wichtigste Risikofaktoren sind frühere Suizidversuche, suizidales Verhalten in der Familienanamnese, Substanzmissbrauch und fehlende soziale Unterstützung. Auf das Vorliegen eines präsuizidalen Syndroms ist in der psychopathologischen Untersuchung zu achten. Bei akuter Suizidalität ist immer eine stationäre Therapie indiziert. Das aktive Ansprechen der Suizidalität ist wichtig und wird vom Betroffenen häufig als erleichternd empfunden.

Therapieoptionen

Das Therapiekonzept der Depression umfasst heute nicht nur die Behandlung der affektiven Symptome, sondern auch die Wiederherstellung der psychosozialen Rollenfunktion. Entsprechend diesem biopsychosozialen Behandlungsansatz fordern die Fachgesellschaften sowohl eine symptomatische als auch eine funktionelle Remission, d. h. die Normalisierung der emotionalen Befindlichkeit und das Erreichen des prämorbiden Funktionsniveaus.40, 41, 42

Die Grundelemente der psychiatrischen Behandlung sollten unter Berücksichtigung von klinischen Faktoren wie Symptomschwere, Erkrankungsverlauf und Patientenpräferenz eingesetzt werden. Nach der aktuellen Nationalen Versorgungsleitlinie kann dies zunächst bei leichten Depressionsformen eine maximal zweiwöchige aktiv abwartende Begleitung (watchful waiting) sein. Eine Pharmakotherapie wird vor allem bei mittelschwerer und schwerer Depression, sowie bei Suizidalität und Nichtansprechen der Psychotherapie empfohlen. Psychotherapeutische Interventionen sind bei leichter bis mittelschwerer Depression, bei häufigen Rezidiven oder unzureichender Response auf andere Therapieversuche indiziert.

Psychotherapie

Psychotherapie kann alleine oder zusammen mit Antidepressiva als Teil eines Gesamtbehandlungsplans eingesetzt werden.43 Für die kurzen strukturierten Psychotherapien, insbesondere die kognitive Verhaltenstherapie (KVT), konnte gezeigt werden, dass sie in der Akutphase der Behandlung einer depressiven Episode wirksam sind und einem Rückfall während der Erhaltungsphase vorbeugen können.44 Außerhalb von Studien ist der rasche Zugang zu Psychotherapieangeboten häufig ein deutlich limitierender Faktor. Zu den evidenzbasierten Psychotherapien, die zur Behandlung herangezogen werden, zählen neben der KVT die interpersonelle Therapie und das Cognitive Behavioral Analysis System of Psychotherapy (CBASP).

Medikamentöse Therapie

Die heute verfügbaren Antidepressiva beeinflussen alle die drei biogenen Amine Serotonin, Noradrenalin und Dopamin in unterschiedlicher Gewichtung. Darüber hinaus wirken Antidepressiva auf verschiedene weitere neurobiologische Systeme und ­führen u. a. zu einer Stimulation der Neuroplastizität und einer Normalisierung überaktiver Stress-Systeme.45, 46 Kognitive Defizite werden jedoch von den derzeit verfügbaren Antidepressiva direkt nur sehr begrenzt beeinflusst. Wegen der hartnäckigen Persistenz der Störung kognitiver Leistungen besteht hier großer therapeutischer Nachholbedarf.

Akuttherapie

Der typische Verlauf einer depressiven Episode und deren Behandlung ist in Abbildung 1 dargestellt.

Die Akutphase der Behandlung umfasst etwa 4 bis 8 Wochen und erstreckt sich bis zur Remission als primärem Therapieziel. Der Behandlungsplan richtet sich in erster Linie nach dem Schweregrad der Depression.

Antidepressiva sollten zur Behandlung leichter depressiver Episoden nur nach kritischer Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses eingesetzt werden. Bei der Auswahl der geeigneten Akuttherapie sollten der Wunsch des Patienten, das Ansprechen in der Vergangenheit, das Fortbestehen von Symptomen nach anderen Interventionen sowie mittelgradige oder schwere Depressionen in der Vorgeschichte berücksichtigt werden.

Mangels geeigneter Prädiktoren für eine Therapieresponse sowie beim Fehlen von Vorerfahrungen und Patientenpräferenzen sollte die Medikation so gewählt werden, dass unerwünschte medikamenteninduzierte Effekte möglichst minimiert werden. Zugunsten einer besseren Verträglichkeit ist im Bedarfsfall eine einschleichende Monotherapie angezeigt.

Zur Akuttherapie stehen verschiedene Substanzklassen zur Verfügung:

Die klassischen trizyklischen Antidepressiva (TZA), abgeleitet vom Imipramin, sowie das tetrazyklische Antidepressivum Maprotilin bewirken sowohl eine Noradrenalin- als auch Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmungund beeinflussen zusätzlich weitere Rezeptoren, die insbesondere für unterschiedliche unerwünschte Effekte verantwortlich gemacht werden. Aufgrund ihrer ausgeprägten Nebenwirkungen gelten sie heute nicht mehr als Mittel der ersten Wahl.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) wie Fluvoxamin, Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Citalopram und Escitalopram haben gegenüber Tri- und Tetrazyklika ein deutlich günstigeres Sicherheitsprofil.47 Die SSRI und andere neuere Antidepressiva sind bei leichten bis mittelschweren Depressionen erste Wahl. Häufigere Nebenwirkungen sind insbesondere zu Beginn der Behandlung Übelkeit, Kopfschmerzen oder sexuelle Funktionsstörungen. Kontraindiziert ist die Anwendung von SSRI in Kombination mit irreversiblen MAO-Hemmern aufgrund des Risikos eines Serotonin-Syndroms.

Zu den dual wirksamen Antidepressiva, die sowohl auf das serotonerge als auch das noradrenerge System wirken, gehören die Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI) Venlafaxin und Duloxetin sowie das noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressivum (NaSSA) Mirtazapin. Außerdem gehört der Noradrenalin- und Dopamin-Wiederaufnahme-Hemmer (NDRI) Bupropion in diese Gruppe.

Agomelatin wirkt als ein selektiver Agonist an den Melatonin-Rezeptoren MT1 und MT2 und als kompetitiver Antagonist an den Serotonin-5-HT2C-Rezeptoren.

Der irreversible MAO-Hemmer Tranylcypromin und der reversible und selektive MAO-A-Hemmer Moclobemid (RIMA) blo-ckieren den oxidativen Abbau der Mono­-amine. Die Therapie mit Tranylcypromin erfordert eine konsequente tyraminarme Diät.

Hoch dosierte Johanniskrautextrakte werden in Deutschland oft zur Therapie der leichten und mittelschweren Depression eingesetzt. Zu beachten sind Interaktionsrisiken über das hepatische CYP450-3A4-Sys­tem.

Unter Ausnutzung der zugelassenen Höchstdosierungen sollte eine erste Wirkung nach etwa 2–3 Wochen zu beobachten sein, anderenfalls sollte eine Therapiemodifikation überlegt werden (S3-Leitlinie) – entsprechendes gilt auch für die Psychotherapieverfahren.

Erhaltungstherapie

Die nachfolgende Erhaltungstherapie wird in der Regel über sechs bis zwölf Monate unverändert durchgeführt. Sie dient der Aufrechterhaltung der Remission und Verhinderung eines frühen Rückfalls bzw. der Beseitigung von Residualsymptomen. Die Auswahl der Medikation für die Erhaltungstherapie orientiert sich in der Regel an der Erfahrung aus der Akuttherapie. Dabei sollte die Dosis beibehalten werden, auf die der Patient in der Akutbehandlung angesprochen hat. Bei der Beendigung der Pharmakotherapie sollte die Medikation ausgeschlichen werden, um Rebound-Reaktionen der depressiven Episode zu verhindern. Kognitive Restsymptome sind nach der Normalisierung der Stimmung nicht selten und sollten wegen der dadurch verschlechterten Prognose nicht als normal hingenommen werden. Während einer 3 Jahre dauernden Beobachtungsstudie berichteten 44% aller Patienten von kognitiven Störungen zwischen den depressiven Episoden.48 Die gezielte Exploration ist wichtig, um die individuelle Bedeutung für die funktionale Rehabilitation des Patienten abschätzen zu können.

Rezidivprophylaxe

Das Hauptziel der Rezidivprophylaxe besteht darin, einem Rezidiv der Erkrankung vorzubeugen. Ihre Dauer orientiert sich an den Risikofaktoren und am bisherigen Krankheitsverlauf. Als Rezidiv gilt das Auftreten depressiver Symptome nach einer vollständig symptomfreien Periode von mindestens sechs Monaten (Abbildung 1).

In der Regel sollten Patienten mit zwei oder mehr depressiven Episoden eine antidepressive Pharmakotherapie über mindestens zwei Jahre in der Dosierung der Akuttherapie erhalten.40 Eine dreijährige Rezidivprophylaxe wird empfohlen, wenn der aktuellen Episode in den letzten fünf Jahren eine andere Episode voran ging oder wenn eine Remission nur schwer zu erreichen war.41 Eine Rezidivprophylaxe durch Lithium kann über viele Jahre gegeben werden.

Bei einem Rezidiv kann eine Frühintervention die Episodenlänge verkürzen. Empfehlenswert ist in dieser Situation eine erneute Abklärung hinsichtlich psychosozialer Veränderungen, Stressoren sowie Substanzmissbrauch und anderer komorbider Störungen.

Therapieoptionen bei Teil- und Nonresponse

Unabhängig von Art der medikamentösen Erstbehandlung respondieren mindestens 30% der Patienten nur ungenügend.49 In diesen Fällen bieten sich verschiedene Therapiestrategien an:

Kombination zweier Antidepressiva mit unterschiedlichem Wirkprinzip

Augmentation eines Antidepressivums mit einem anderen Wirkprinzip, z. B. mit Lithium oder atypischen Antipsychotika

Wechsel zu einem Antidepressivum mit einem anderen Wirkprinzip

Beginn einer zusätzlichen psychotherapeutischen Intervention

Zusätzliche Therapieoptionen

Für die zusätzliche Behandlung depressiver Episoden stehen weitere pharmakologische wie auch nicht-pharmakologische Interventionen wie Antipsychotika, Tranquilizer/Anxiolytika, Schlafentzug, Lichttherapie sowie die Elektrokrampftherapie zur Verfügung.

Ausblick medikamentöse ­Therapie

Kognitive Defizite werden von den derzeit verfügbaren Antidepressiva nur begrenzt beeinflusst. In der Therapieforschung wird daher neben anderen Ansätzen das Konzept verfolgt, mithilfe von Antidepressiva mit einem multimodalen Rezeptorprofil und einer direkten Wirkung auf kognitive Domänen, die Chancen für das Erreichen einer funktionellen Remission zu verbessern. Nach Vilazodon 10-40 mg (2011) wurde jetzt auch Vortioxetin 5-20 mg mit dem Ziel der Verbesserung kognitiver Defizite Ende 2013 von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA zur Therapie der Major Depression zugelassen. Die EU-Zulassung für Vortioxetin ist eingereicht.

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