Das Vorhersagemodell wurde anhand einer zweistufigen Genotyp-Analyse konstruiert: mittels Whole-Exome-Sequencing (WES) im ursprünglich Testset (n = 243), dann im Validierungsset (n = 311). In Betracht kamen 105 Gene mit Bezug zur Epilepsie, 73 neuroentwicklungsassoziierte Epilepsie-Gene und 36 Gene mit Bezug zu Mechanismen der Resistenzbildung. Mögliche klinische Variablen aus der univariaten Analyse umfassten u. a. Epilepsie-Dauer, abnormaler EEG-Befund und Erkrankungsalter (je p < 0,001) sowie Anfallstyp und pathologisches Neuroimaging (je p = 0,002).
13 Variablen selektiert
Im WES-Datensatz wurden für das Risikovorhersagemodell elf genetische Prädiktoren (DOCK7, LRP2, PLCB1, SIK1, GPR98, DIAPH1, LAMB1, CNTNAP2 und TSC1) selektiert und zwei klinische, nämlich Alter beim erstem Anfall und pathologischer Bildgebungsbefund (u. a. Hippokampus- Sklerose, vaskuläre Fehlbildungen, fokale kortikale Dysplasie, Schlaganfall).
Die Early Prediction Scores (EPS) für eine therapieresistente Epilepsie (DRE) wurden anhand der genetischen Prädiktoren (EPS-DREgen), der klinischen Prädiktoren (EPS-DREcln) und eines gemischten Prädiktoren- Sets (EPS-DREmix) berechnet.
Gemischtes Modell am besten
Alle drei Modelle waren signifikant und unabhängig mit einer DRE assoziiert (Odds Ratio: 3,725, 2,915 bzw. 2,873), aber der EPS-DREmix war den beiden anderen Modellen überlegen (je p < 0,001).
Die Nagelkerke-R2-Werte von 0,314, 0,271 und 0,446 im Testset zeigten, dass das EPS-DREmix-Modell die beste Anpassung an die Ergebnisdaten lieferte. In der ROC-Analyse betrug die jeweilige AUC 0,777, 0,766 und 0,842 (s. Abb.). Somit ließen sich Patienten mit und ohne spätere Therapieresistenz mittels EPS-DREmix gut unterscheiden.
Der prognostische Nutzen wurde dann im unabhängigen Validierungsset verifiziert. Wie im Testset war der Nagelkerke-R2- Wert mit 0,232 im EPS-DREmix-Modell am höchsten, seine Diskriminationsfähigkeit (mit einer AUC von 0,739) am besten. JL