67. Jahrestagung der AAN, 18.–25. April in Washington D.C. | Neuro-Depesche 6/2015

Vielversprechende Therapieansätze

Im April 2015 fand in Washington D.C. das 67. Annual Meeting der American Academy of Neurology (AAN) statt. Auf dem von nahezu 13 000 Teilnehmern besuchten internationalen Kongress wurde die gesamte Palette an neurologischen Erkrankungen beleuchtet.

Hier eine kleine Auswahl von Themen, die zumeist in Pressekonferenzen, in Emergence Science-Sessions etc. von der AAN „gehighlightet“ wurden, ein Fokus liegt auf der MS.

Burden of disease

In einer von der Bill & Melinda Gates Foundation unterstützen Studie wurde die Krankheitslast („Burden of disease“) durch neurologische Erkrankungen vorgestellt. 2013 verstarben 6,4 Mio. Menschen an einem Schlaganfall und 2 Mio. an anderen neurologischen Krankheiten. Die Zahl neurologisch bedingter Todesfälle ist seit 1990 um etwa 50% gestiegen – zwar sanken die Mortalitätsraten bei Schlaganfall und Epilepsie um 22% bzw. 23%, dem hingegen stiegen sie bei der Alzheimer-Demenz und beim Morbus Parkinson um 3% bzw. 28%. Zur Global Burden – Tod durch verlorene Lebensjahre plus mit Behinderung gelebte Jahre (DALYs) – tragen neurologische Erkrankungen insgesamt mit 8% bei.

MRT-Studie zur Migräne

Patienten mit Migräne reagieren überempfindlich und hypervigilant auf Schmerzreize. Dass bei ihnen ein direkter Zusammenhang zwischen Schmerzschwelle und der – mittels T1-gewichteter MRT-Scans bestimmten – kortikalen Dicke in bestimmten Hirnregionen besteht, berichtete Todd Schwedt, Phoenix/USA: Die 31 erwachsenen, langjährig erkrankten Migräne-Patienten hatten gegenüber 32 gesunden Kontrollen eine deutlich verringerte Schwelle für Wärme-Schmerzreize. Diese Hyperalgesie korrelierte signifikant positiv mit der Kortexdicke links- und rechtseitig in oberen Temporal- und unteren Parietalregionen (p < 0,01). Diese Strukturen sind Schwedt zufolge an der Wahrnehmung und Verarbeitung von Schmerzsensationen beteiligt. Bei den Gesunden bestand dagegen eine negative Korrelation zwischen Schmerzschwellen und Kortexdicken. Der Zusammenhang bei den Patienten könnte das Substrat für die klinisch auffällige pathologische Schmerzverarbeitung sein: Demnach liegt es nicht an einem mangelnden Willen, die Betroffenen scheinen tatsächlich ihre Aufmerksamkeit schlechter vom Schmerz abziehen und auf andere Dinge richten zu können. Es könnte sich um eine der Migräne eigenen intrinsische Hirnveränderung handeln, die sich möglicherweise als ein objektiver Biomarker nutzen lässt.

AK gegen M. Alzheimer

Der in Prüfung befindliche humane monoklonale Antikörper (AK) Aducanumab (Biogen) scheint unabhängig vom Demenzstadium und dem Apolipoprotein E (APOE)-Status zu wirken. Dies ergaben Auswertungen der Phase-Ib-Studie PRIME, aus der jüngst bei Patienten mit prodromaler oder leichter Demenz eine Verbesserung der Kognition und der Plaque-Belastung (im PET) in verschiedenen Hirnregionen berichtet worden war. Wie jetzt auf der Emerging Science Session des AAN dargelegt wurde, waren die Effekte auf die PET-Befunde bei den Trägern sowohl des APOE"4-Allels (65% der Teilnehmer) als auch des APOE"2-Allels nachweisbar. Darüber hinaus profitierten sowohl Patienten mit sehr leichter (= prodromaler; 41%) als auch jene mit leichter Symptomatik. Die einmal pro Woche über ein Jahr erfolgende Therapie wurde vergleichsweise gut vertragen. Im Gegensatz zu anderen Antikörper-Präparaten bindet Aducanumab selektiv an aggregiertenem !-Amyloid, nicht aber an !-Amyloid-Monomeren.

Allopregnanolon bei SRSE

Ist ein Status epilepticus „superrefraktär“ (SRSE), lässt er sich offenbar mit guten Erfolgsaussichten mit Allopregnanolon (SAGE-547) behandeln. Wie Stephen Kanes (Sage Therapeutics) auf der Emerging Science Session des AAN berichtete, ließen sich im Tiermodell auch Benzodiazepin- resistente SE, die bereits bis zu 70 Minuten angedauert hatten, durch den erregungsdämpfenden GABA-Rezeptor-Modulator durchbrechen. Jetzt konnten in einer kleinen Studie mit viertägiger Infusion von insgesamt 200 nM Allopregnanolon (zusätzlich zu den Narkosemitteln) plus eintägigem Ausschleichen 12 von 17 Patienten (71%) nach zwei Tagen erweckt und erfolgreich entwöhnt werden. Nebenwirkungen und (fünf) Todesfälle wurden dem SRSE und nicht der Medikation zugeschrieben. Die Responder zeigten eine schnelle Besserung, die sich über das dreiwöchige Follow-up fortsetzte. Eine größere klinische Studien an 126 Patienten in Europa und den USA ist geplant.

Paradoxes bei Schlaganfall

Das seltsame Phänomen, dass Raucher bzw. Übergewichtige nach einem Schlaganfall eine bessere Prognose haben, belegt auch eine Auswertung der Framingham-Studie. Darin wiesen die 677 übergewichtigen Schlaganfallpatienten (vs. Normalgewichtige) eine signifikant niedrigere Zehnjahresmortalität auf (Hazard Ratio: 0,70; p = 0,004; Adipöse: HR 0,80; p = 0,111), während sich bei den 2031 Kontrollen ohne Schlaganfall eine tendenziell höhere Mortalität zeigte (HR: 1,20; p = 0,179). Signifikant geschützt waren aber nur die unter 70-Jährigen. Die Gründe dafür – Verzerrung durch nicht berücksichtigte Faktoren einmal ausgeschlossen – sind weitgehend unklar, so Hugo Javier Aparicio, Boston. Das Übergewichtsparadoxon findet sich im Übrigen auch bei Myokardinfarkt sowie bei Herz- und (terminaler) Niereninsuffizienz.

Schützt Kaffee vor MS?

Kaffee entwickelt sich offenbar zum Allrounder in der Verhütung neurologischer Erkrankungen. Nachdem bereits protektive Effekte gegenüber Morbus Parkinson und Alzheimer gezeigt wurden, scheint dies auch auf die MS zuzutreffen. Nach den Ausführungen von Ellen Mowry, Baltimore, auf einer Platform Session des AAN zeigte sich dies in einer schwedischen Fall-Kontroll- Studie mit 1629 Fällen und 2807 Kontrollen sowie einer kalifornischen Studie mit 1159 Fällen und 1172 Kontrollen – in sogar in erstaunlich ähnlichem Maß: Auf Alter, BMI, Rauchen, Sonnenexposition etc. kontrolliert fand sich in Schweden beim Konsum von täglich mehr als sechs Tassen und in Kalifornien von vier oder mehr Tassen jeweils eine Risikoreduktion um 33% (adj. Odds Ratio: 0,67). Kaffee könnte also neuroprotektiv wirken, möglicherweise über eine Hemmung proinflammatorischer Zytokine und/oder über Mikroglia-Effekte.

Vit-D-Substitution bei RRMS

MS-Patienten haben überaus häufig sehr niedrige Vitamin-D-Konzentrationen. In einer Doppelblindstudie erhielten nun 32 MS-Patienten über sechs Monate eine Supplementierung mit hohen (10400 U/d) oder niedrigen Dosen (800 U/d) Cholecalciferol. Unter der Hochdosis kam es zu einem deutlichen Anstieg der 25-OHD- Serumspiegel (auf 33,67 ng/ml; p < 0,0001). Damit einhergehend verringerte sich der Anteil an IL-17-produzierenden CD4+-Zellen (-3,27%; p = 0,027) und an T-Effektor-Gedächtniszellen (-10,4%; p = 0,013) signifikant. Diese Auswirkungen wurden vor allem bei Anstiegen der 25- OH-D-Spiegel auf > 20 ng/ml gesehen. In der Niedrig-Dosisgruppe ergaben sich dagegen keinerlei signifikante Veränderungen.

Hochdosiertes Biotin gegen PPMS

Die Therapiemöglichkeiten bei einer primär chronisch progressiven MS (PPMS) sind äußerst limitiert. Nach gewissen Erfolgen in einer kleineren Pilotstudie (n = 23) zeigen nun auch beim AAN vorgestellte Daten, dass sich mit Vitamin B7 in Hochdosis für PPMS-Patienten etwas erreichen lässt: In der französischen Phase-III-Studie wurden 154 MS-Patienten (41% PPMS, 59% SPMS) entweder mit oralem Biotin (300 mg/d) behandelt oder erhielten Placebo (n = 51). Primärer Endpunkt war eine nach neun Monaten erfasste und nach 12 Monaten bestätigte Reduktion der EDSS-Werte um mindestens 1,0 (bzw. 0,5 bei den schwerer Behinderten) oder eine Verbesserung der Gehfähigkeit (-20% im Timed 25-Foot-Walk, TW25). Diesen Endpunkt erreichten immerhin 12,6% der mit Biotin behandelten Patienten, aber keiner unter Placebo (p = 0,005). Auch die mittlere EDDS-Veränderung fiel signifikant günstiger aus als in der Placebo- Gruppe (-0,03 vs. +0,13; p = 0,014). Eine EDSS-Verschlechterung zeigten 4,2% vs. 13,6% (p = 0,07). Das gut vertragene Biotin bietet sich also als Gabe bei PPMS-Patienten an.

Rituximab off-label

Rituximab ist bei MS nicht zugelassen, wird aber, zumindest in den USA, nicht selten eingesetzt: Einem AAN-Poster zufolge wurden in einer Klinik in Denver konsekutiv 285 mehrfach vorbehandelte Patienten (PPMS: 13,5%; SPMS: 21,5%; RRMS: 65%) über median 18 Monate behandelt (200 davon > 1 Rituximab-Zyklus). Sie erhielten zumeist initial 1 g und anschließend alle 6 Monate Zyklen mit 500 mg). Der retrospektiven(!) Analyse zufolge war die Schubprophylaxe sehr wirksam, nur zwei Patienten hatten drei Schübe. Außerdem fanden sich neue T2- bzw. Gd+-Läsionen nur bei 5% bzw. keinem der MRT-untersuchten Patienten. Rituximab wurde darüber hinaus gut vertragen: Bei der Erstbehandlung kam es bei 20% zu leichten Infusionsreaktionen, in weiteren Zyklen nur bei 8%. 23% hatten Harnwegsinfektionen, nur in drei Fällen trat ein Neutropenie-assoziiertes Fieber auf, bei keinem opportunistische Infektionen oder eine Reboundphänomen. Langzeiterfolge wurden außerdem in einer MS-Klinik in Massachusetts bei 107 Patienten (PPMS: 4,7%; SPMS: 34,5%; RRMS: 50,5%) gesehen, die Rituximab über bis zu fünf Jahre erhalten hatten. U. a. erlitten nur 26% der RRMS-Patienten einen neuen Schub. Es traten keine schweren Infektionen auf, die auf den AK zurückgeführt wurden.

Ocrelizumab-Studien

Zwei Poster beschreiben den Stand dreier randomisierter placebokontrollierter Doppelblindstudien zu dem ebenfalls (noch) nicht zugelassenen Ocrelizumab (OCR, Hoffmann-La Roche): In OPERA I und II wurden 821 bzw. 835 RRMSPatienten eingeschlossen (≥ 2 Schübe in den letzten 2 Jahren, EDSS ≤ 5,5) Nach 1:1-Randomisierung erhalten die Patienten im „Doubledummy”- Design alle 24 Wochen 600 mg OCR als Infusion oder IFN!-1a (3 x 44 μg/Woche s.c.) oder aber jeweils Placebo. Primärer Endpunkt ist die jährliche Schubrate (ARR) nach zwei Jahren. Für ORATORIO wurden 732 PPMS-Patienten in 29 Ländern rekrutiert. Im Durchschnitt wiesen sie bei einer Erkrankungsdauer von 6,48 Jahren bereits einen EDSS-Wert von 4,74 auf. PPMS-typisch hatten drei Viertel keine Gd-anreichernden Läsionen. Nach 2:1-Randomisierung erhalten die Patienten alle 24 Wochen 600 mg OCR oder Placebo. Bei einer Behandlungsdauer von 120 Wochen ist die Zeit bis zu einer nach 12 Wochen bestätigten EDSSProgression der primärer Endpunkt.

MS-Studien in Kürze

In der Scientific Session S4 („Clinical Trials Outcome“) des AAN wurden u. a. folgende Studienresultate berichtet: – Peginterferon beta-1a (Biogen), alle 2 Wochen s.c., wirkte bei RRMS-Patienten (in der ADVANCE-Studie) schon ab der 12. Behandlungswoche und wurde (in der ATTAIN-Studie) über drei Jahre gut vertragen, häufigste Nebenwirkkungen waren grippeähnliche Symptome und lokale Hautreaktionen.
– Im Vergleich von Daclizumab HYP (Biogen) und IFN!-1a (30 μg/Woche i.m.) über 96 bis 144 Wochen ergab sich (in der DECIDE-Studie) unter DAC HYP (150 mg alle 4 Wochen s.c.) eine signifikant stärkere Reduktion der ARR und der MRT-Last, aber nicht der über drei Monate bestätigten EDSS-Progression. Häufiger verzeichnete Nebenwirkungen waren Infektionen, Hauterscheinungen und Leberwerterhöhungen.
– Zur Langzeitsicherheit von 0,5 mg/d Fingolimod (Novartis) bei RRMS fanden sich in der offenen Verlängerungsstudie LONGTERMS eine fast ausnahmslos geringere Inzidenz-Rate-Ratio für Nebenwirkungen wie Infektionen, Hypertonus, Makulaödem und Leberenzymanstiege als bei Kurzbehandlung und keine neuen sicherheits- oder verträglichkeitsrelevanten Hinweise.
– Unter dem Antikörper Alemtuzumab (Genzyme) ergaben sich über vier Jahre (in der Studie CARE-MS I und ihrer Extension) bei nicht-vorbehandelten RRMS-Patienten eine anhaltende Wirkung auf die ARR und bei knapp drei Viertel eine Stabilsierung oder Verbesserung des EDSSWertes – obwohl die meisten Patienten keiner neuen Infusion bedurft hatten. Ferner wurde das bekannte Sicherheitsprofil von Alemtuzumab über den Vierjahreszeitraum bestätigt. JL
ICD-Codes: I64,G35,G30.9

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