Hintergrund: Ursache der HD-Pathologie ist eine Expansion des Cytosin-Adenin- Guanin(CAG)-Repeats innerhalb des Huntingtin-Gens (HTT) auf Chromosom 4 (4p16.3), das für das Huntingtin- Protein (HTT) codiert. Normal sind 27 bis 35 CAG-Repeats, ab 36 Repeats kommt es zu Symptomen. Die CAG-Repeats lassen sich mit neuen Gen-Editing-Techniken reduzieren. Neben kognitiven und psychischen Beeinträchtigungen prägen vor allem motorische Symptome (Chorea) das klinische Bild.
DNA- und mRNA-Therapien
Wichtige Fortschritte innovativer Ansätze betreffen die DNA und die mRNA des mutierten HTT-Gens und die Expression des HTT-Proteins. Auf die DNA gerichtete Therapien umfassen Zinkfingerproteine (ZFP) und das Clustered-Regular-Interspaced- Short-Palindromic-Repeats-assoziierte System (CRISPR-Cas9). Sie waren bislang nur in Nagermodellen wirksam.
ZFP stellen eine sehr häufige Proteigruppe dar, die verschiedene Funktionen hat und u. a. DNA-, RNA- und Proteinfunktionen reguliert. Sie können potenziell therapeutisch eingesetzt werden, weil sie an spezifische DNA-Sequenzen binden. ZFP konnten in transgenen Nagermodellen die mHTT-Expression reduzieren, ohne die Expression anderer Gene bzw. des HTT-Wildtyps zu beeinflussen.
CRISPR-Cas9 ist an bakteriellen Abwehrmechanismen gegen Viren beteiligt und kann Fremd-DNA zerstören. Über die Eliminierung von CAG-Repeats produziert die (2020 mit dem Chemie-Nobelpreis prämierte) „Genschere“ unschädliche Allele. Die Insertion von Stop-Codon/ Missense-Mutationen bringt die mHTTExpression zum Erliegen.
Bei HD140Q-Knock-in-Mäusen wurde gezeigt, dass CRISPR-Cas9 die mHTT-Expression reduzierte und die Motorik verbesserte, aber die Lebensdauer der Tiere nicht verlängerte. Ekman et al. zeigten, dass CRISPR-Cas9 zur mHTT-Editierung eingesetzt werden kann. Nach intrastriataler Verabreichung wurden nicht nur die motorischen Funktionen der R6-Mäuse verbessert, auch ihr Überleben wurde verlängert.
Daneben werden Ansätze erforscht, die gegen die mHTT-mRNA gerichtet sind. Die wichtigsten vier sind RNA-Interferenz- Präparate (RNAi), Antisense-Oligonukleotide (ASO), neue virale Vektoren (AAV1, AAV5, AAV9, AAV-PHP.B, CREATE) und „Small molecules“ (niedermolekulare Spleißmodifikatoren) wie RG7800 und RG7916. Letztere wurden auch schon in Primatenmodellen des Morbus Huntington erfolgreich eingesetzt. JL