Übersichtsarbeit | Neuro-Depesche 4/2017

Opioide zur Behandlung des RLS

Zertifizierte Fortbildung

Opioid-Rezeptoragonisten gelten bei RLS-Patienten als Second-line-Therapeutika. Sie können die sensiblen und motorischen Symptome lindern und den Schlaf verbessern. In einer Übersichtsarbeit befassten sich deutsche und österreichischen RLS-Experten mit den Erkenntnissen zu den basalen und klinischen Effekten von Opioiden auf Schmerzmechchanismen und den Implikationen für die RLS-Behandlung.

Bei höheren Säugetieren kommen drei Hauptklassen an Opioid-Rezeptoren (μ, k, d) vor, an denen endogene Opioid-Liganden und deren Vorstufen binden. Außerdem existiert ein „Opioid-like“-Rezeptor 1 (ORL-1) mit einigen ähnlichen und anderen abweichenden Eigenschaften, für den Liganden in der klinischen Therapieerprobung sind.
 
Die Effekte der Opiode
 
Die seit 40 Jahren zur Linderung akuter und chronischer Schmerzen eingesetzten Opioide verändern die Art, in der das Gehirn nozizeptiven Input empfängt und interpretiert. Dabei scheinen Veränderungen der Morpholgie/ Dichte der dendritischen Spines auf Nervenzellen eine wichtige Rolle zu spielen: Offenbar durch Bindung an ubiquitäre μ-Opioid-Rezeptor- Cluster auf exzitatorischen Synapsen verursacht Morphin einen Kollaps vorbestehender dendritischer Spines (während der Opioid-Antagonist Naloxon deren Dichte erhöht) und reduziert die synaptischen a-Amino-3-Hydroxy- 5-Methyl-4-Isoxazolpropionsäure (AMPA) Glutamat-Rezeptoren. Die Akivierung der drei Opioid-Rezeptoren μ, k und d führt außerdem zu einer Gi-gekoppelten Hemmung der Adenylylcyclase und zur cAMP-Bildung im postsynaptischen Neuron. Aus der Suppression spannungsabhängiger Kaziumströme und Förderung ausleitender Kaliumströme resultieren Hyperpolarisationen und eine verringerte Transmitterfreisetzung und damit am Ende eine neuronale Hemmung im Hinterhorn des Rückemmarks mit einer Verringerung exzitatorischer postsynaptischer Potenziale. Während die Langzeitgabe von Opioiden also zu einer Hemmung der Reizübertragung im Hinter- und Vorderhorn führt, fördern Dopaminergika in diesem System die Erregung.
 
Wirkmechanismen beim RLS
 
Die Rolle endogener Opioide in der Pathophysiologie des RLS ist unbekannt, über die Wirkmechnismen von Opioid-Medikamenten beim RLS wird noch spekuliert. So wird vermutet, dass speziell spinale Opioid-Rezeptoren (möglicherweise über indirekte Effekte auf spinale Dopaminrezeptoren) in das RLS-Geschehen involviert sind. Dafür spricht auch die Wirksamkeit niedriger Opioid-Dosen in Therapiestudien. Opioide können eine relevante symptomatische Besserung der Missempfingungen und Schmerzen bei RLS-Patienten bewirken. Sie scheinen auch den subjektiven Schlaf zu verbessern, dies könnte aber auch ein indirekter Effekt durch die Verringerung der periodischen Beinbewegungen im Schlaf (PLMS) sein. Hier müssen noch Polysomnographie- Studien weitere Erkenntnise liefern. Dies gilt auch für eine mögliche Beeinflussung der circadianen Rhythmen.
 
Klinische Daten zur RLS-Therapie
 
1993 wurde die erste kleine kontrollierte Studie zu Oxycodon beim RLS durchgeführt, seitdem werden Opioide in dieser Indikation in schweren RLS-Fällen off-label eingesetzt. Eine neuere Studie zu retardiertem Oxycodon in Kombination mit dem partiellen Antagonisten Naloxon als Second-line-Therapie bei 45 Patienten mit schwerem RLS ergab, dass die Symptome unter einer durchschnittlichen Dosis von zweimal täglich 10/5 mg die RLS-Schwere nach zwölf Wochen gegenüber Placebo um 8,15 Punkte auf der International Restless Legs Syndrome Study Group Rating Scale (IRLS) gesenkt hatte. Zudem hatten sich Schlaf und Lebensqualität der Patienten gebessert. Häufigste Nebenwlrkungen waren Übelkeit und Obstipation. Die Kombination wurde in Europa als erste Opioid-Therapie des RLS zugelassen.
Möglicherweise neue Perspektiven bietet die aktuell beforschte Substanz PZM21. Dieser funktionelle selektive μ-Opioid-Rezeptor-Agonist soll – auch in höheren Dosen – mit weniger Nebenwirkungen (wie Obstipation, Atemdepression, Abhängigkeit) als die bekannten Opioide einhergehen, aber eine ähnlich starke schmerzlindernde Wirkung entfalten (Nature 2016; 537: 185e90).
 
Verträglichkeitsaspekte
 
Bekannte Probleme bei einer Langzeittherapie mit Opioiden sind Übelkeit, Obstipation, Atemdepression, Toleranzentwicklung und Sucht. Sie unterliegen – ebenso wie allgemeine Verträglichkeit und Wirksamkeit – einer hohen interindividuellen Variabilität, die auf einer komplexen Kombination genetischer, molekularer und phänotypischer Faktoren beruht. Während die Dauertherapie mit Dopamin-Agonisten mit beträchtlichen Raten an Symptomaugmentation einhergeht, tritt diese Komplikation unter Opioiden nicht auf. Allerdings können unter Opioid-Langzeitbehandlung beim Schmerzmanagement Hyperalgesien auftreten, die noch weitgehend unbeachtet sind. Dies könnte, so die Autoren, bei zunehmender Anwendung auch bei RLS der Fall sein. JL


Hinweis: Dieser Artikel ist Teil einer CME-Fortbildung.

Kommentar

Die Ergebnisse von Kurz- und Langzeitstudien zur Symptomverringerung durch Opioide (besonders zu retardiertem Oxycodon/ Naloxon) bei Patienten mit schwerem RLS sind vielversprechend. Die Substanzgruppe stellt vor allem auch eine Alternative für RLS-Patienten mit Therapieresistenz, Verträglichkeitsproblemen oder Augmentationserscheingen unter einer Behandlung mit Dopamin-Agonisten dar.

Quelle:

Trenkwalder C et al.: Pain, opioids, and sleep: implications for restless legs syndrome treatment. Sleep Med 2017; 31: 78-85

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