4. Kongress der EAN, 16.−19. Juni 2018 in Lissabon | Neuro-Depesche 7/2018

Neurogenetik, Parkinson, MS und ...

Der 4. Kongress der European Academy of Neurology (EAN) lockte Tausende Teilnehmer aus ganz Europa sowie aus nicht-europäischen Ländern nach Lissabon. Abgedeckt wurde das gesamte neurologische Spektrum, darunter Schlaganfall, Epilepsie, Kopfschmerzen, Bewegungsstörungen, Multiple Sklerose, Demenz und neuromuskuläre Erkrankungen. Der Kongressschwerpunkt lag erklärtermaßen auf der Neurogenetik.

Hier eine „bunte“ − notwendigerweise kleine − Selektion der in Lissabon präsentierten und diskutierten Themen.
 
Lasten und Kosten neurologischer Krankheiten
 
Neurologische Erkrankungen, vor allem Schlaganfall und Demenz, aber auch MS und Morbus Parkinson, verursachen in Europa die meisten Behinderungen und sind (Stand 2015) mit 9,4 Mio. Todesfällen (17%) weltweit die zweithäufigste Todesursache, berichtete Prof. Günther Deuschl, Kiel. Dabei ist in den letzten 25 Jahren ein Anstieg der Todesfälle weltweit um 36,7% zu verzeichnen, obwohl die Sterberaten, z. B. beim Schlaganfall, in den letzten Jahren deutlich zurückgegangen sind, betonte der Neurologe. „Ein Ende dieses Trends, der hauptsächlich dem Bevölkerungswachstum und dem demografischen Wandel geschuldet ist, lässt sich nicht absehen.“
Die EAN plädiert daher für mehr Präventionsmaßnahmen und abgestufte Versorgungsstrukturen. Die EU-Staaten müssen sich, forderte Deuschl in Lissabon, mit der Frage auseinandersetzen, ob sie heute in Forschung und Prävention investieren wollen, oder das Geld lieber morgen ausgeben, um die stetig steigende Zahl an Patienten zu behandeln.
 
Rasagilin als Add-on bei ALS
 
Standardtherapie der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) ist Riluzol. Allerdings ist seine Wirksamkeit eher mäßig. In der Highlight-Sitzung am letzten Tag des EAN (und präzise zum selben Zeitpunkt online in ‚Lancet Neurology‘) wurden die Ergebnisse einer großen deutschen ALS-Studie zur Zusatztherapie mit Rasagilin veröffentlicht.
Der MAO-B-Hemmer besitzt anti-apoptotische und neuroprotektive Eigenschaften und hatte sich in ALS-Tiermodellen als lebensverlängernd erwiesen. In der Studie an 15 Zentren des Netzwerks für Motoneuronerkrankungen (MDN-Net) erhielten 252 mit Riluzol (100 mg/d) behandelte ALS-Patienten nach Randomisierung zusätzlich entweder 1 mg/d Rasagilin oder Placebo, berichtete Studienleiter Prof. Albert Christian Ludolph, Ulm. Nach sechs Monaten war die Überlebenswahrscheinlichkeit in der Riluzol-Gruppe signifikant höher, doch nach 12 und 18 Monaten war der Unterschied nicht mehr signifikant (18 Mon.: 0,43 vs. 0,53; Hazard Ratio: 0,91; p = 0,31). Der primäre Stu-dienendpunkt wurde also definitiv verfehlt.
Einer post-hoc-Analyse zufolge hatten aber die 122 Patienten mit schnellem Abbau nach der ALS Functional rating scale (ALS-FRS-R) von Rasagilin stärker profitiert. Diese ‚Fast progressors‘ zeigten nach 6, 12 und 18 Monaten einen signifikant günstigeren Score für funktionelle Einschränkungen (-1 vs. -1,5 Punkte/ Monat). Bei ihnen war auch die Sterberate nach 6 und 12 Monaten signifikant niedriger als unter Placebo − aber nach 18 Monaten ebenfalls nicht mehr. Dennoch macht die Studie Hoffnung, so Ludolph, die Therapieeffekte sollten nun in einer größeren Studie, bevorzugt an ‚Fast progressors‘, überprüft werden. 
Thrombektomie bei Hochbetagten
Dass auch hochbetagte Schlaganfall-Patienten − sorgfältige Selektion und Risikoeinschätzung vorausgesetzt − von einer Thrombektomie profitieren können, belegt eine portugiesische Studie. Ary S.L. de Sousa und Kollegen teilten 208 Patienten mit einem vorderen akuten ischämischen Schlaganfall in die Unter-und die Über-80-Jährigen ein. Unter den 74 Älteren, die eine höhere Komorbidität (z. B. an Hypertonie) aufwiesen, ansonsten aber gleich behandelt wurden wie die Jüngeren, waren nach drei Monaten etwa zwei Drittel (67,6%) funktionell beeinträchtigt (modified Rankin Scale Score ≥ 3). Bei den Unter-80-Jährigen traf dies nur auf 46,3% zu (Odds Ratio: 2,4; p < 0,01). Noch ungünstiger für die Älteren fielen die Resultate aus, wenn die Analyse auf mittelgradige bis schwere Schlaganfälle (NIHSS < 15) begrenzt wurde.
Umgekehrt betrachtet zeigte aber immerhin fast ein Drittel der älteren Patienten keine oder nur leichte funktionelle Beeinträchtigungen (mRSS ≤ 2). Die Mortalität unterschied sich zwischen den beiden Altersgruppen übrigens nicht signifikant (23,0% vs. 13,4%; p = 0,08). Bei Hochbetagten scheint die Thrombektomie generell weniger wirksam zu sein als bei jüngeren Patienten, fasste de Sousa zusammen. „Jetzt müssen wir die Faktoren herausfinden, aufgrund derer ein Drittel der Über-80-Jährigen doch von dem Eingriff profiterte.“
 
Langzeitdaten: Everolimus bei TSC
 
Die adjuvante Gabe von Everolimus führte in der EXIST-3-Studie bei Patienten mit tuberöser Sklerose (TSC) und pharmakoresistenten Anfällen − bei einem insgesamt günstigen Nebenwirkungsprofil − gegenüber Placebo zu einer signifikanten Reduktion der Anfallsfrequenz. Jetzt zeigen auf der Late Breaking News Session präsentierte Daten der Extensions (EP)- und Post-Extensions-Phase (PEP), dass das Sicherheitsprofil von Everolimus auch über insgesamt drei Jahre „akzeptabel“ ist. Wie David N. Franz, Cincinetti, darlegte, brachen nur 4,2% der 234 Patienten die PEP vorzeitig ab, nebenwirkungsbedingt nur zwei (0,6%). Allerdings war je ein Patient (je 0,3%) in der EP und in der PEP mutmaßlich therapiebezogen (an Pneumonie bzw. septischem Schock) verstorben. Everolimus blieb Franz zufolge anhaltend wirksam. Am Ende der PEP hatte sich die Anfallsaktivität unter den ursprünglichen Res
pondern/Non-Respondern bei 43,2% bzw. 23,9% stabilisiert oder gebessert.
 
NfL-Serumwerte als Frühmarker einer PML?
 
Die Neurofilament light chain (NfL)-Konzentrationen in Liquor und Serum scheinen bei der MS ein interessanter Biomarker für den Langzeitverlauf und die Therapieresponse zu sein. Jetzt zeigen die Daten eines ePosters von Gloria Dalla Costa et al., dass sich die NfL-Se-rumkonzentrationen bei Natalizumab-behandelten Patienten als früher Marker für eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) eignen könnten. 112 MS-Patienten waren unbehandelt und 161 hatten Natalizumab erhalten. Beide Gruppen wiesen mit median 24,2 bzw. 19,7 pg/ml ähnliche NfL-Spiegel auf, doch stiegen diese mit dem Einsetzen einer PML auf das Zehnfache an − und erhöhten sich beim Auftreten eines Immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) noch weiter. Die Mailänder Neurologin zieht anhand ihrer Daten den Schluss, bei NfL-Serumwerten jenseits von 41,3 pg/ml von einer (anhaltend) hohen MS-Aktivität oder eben einer möglichen PML auszugehen.
 
Höheres Parkinson-Risiko bei „Morgenmenschen“
 
So genannte Morgenmenschen scheinen Gen-Forschern zufolge ein erhöhtes Risiko zu haben, an einem Pakinson-Syndrom zu erkranken. In mehreren Schritten identifizierte eine Arbeitsgruppe an der London School of Medicine Genvarianten für diesen Chronotyp, schilderte Alastair Noyce in Lissabon. Anhand von Befragungen konnten dann sieben Varianten mit diesem Morgentyp assoziert werden, darunter 4 von bekannten ‚Clock-Genes‘. Nach Abgleich mit großen Patienten-Datenbanken errechneten Noyce et al., dass ein derart bestimmter genetischer Chronotyp das Parkinson-Risiko insgesamt um 27% erhöhte (Odds Ratio: 1,27; 95%-KI: 1,06–1,51; p = 0,012).
Die Mechanismen für den (vermutlich kausalen) chronobiologischen Einfluss sind unbekannt. Sie könnten, spekulierte Noyce auf der Late Breaking News Session, in der zirkadianen Steuerung von Dopamin, Melatonin, Kortisol oder sogar in der zirkadianen Regulation der a-Synuclein-Synthese und seines Abbaus zu suchen sein. Bisher waren gestörte zirkadiane Rhythmen als Manifestation der Parkinson-Erkrankung angesehen worden. Nun erscheint die umgekehrte Verursachung plausibel.
Überwiegen bei der Demenz-Entstehung genetische Dispositionen oder Umwelteinflüsse − und in welchem Verhältnis stehen die beiden zueinander? Diese Fragen versuchten Silvan Licher und Kollegen anhand der Daten der bevölkerungsbasierten Rotterdam-Studie zu beantworten. Ihre Ergebnisse präsentierten sie in der Session Neurogenetics 4. Von 6353 APOE-genotypisierten Über-65-Jährigen lagen diverse Lifestyle-Faktoren (Rauchen, körperliche Aktivität, Diabetes, Depression etc.) vor, die in einen unvorteilhaften, einen intermediären und einen vorteilhaften Lebensstil (Referenz) eingeteilt wurden.
Über durchschnittlich 13,2 Jahre entwickelten 867 Teilnehmer eine Demenz, darunter 696 eine Alzheimer-Demenz. Ein unvorteilhafter Lebensstil erhöhte das Demenz-Risiko im Gesamtkollektiv um 28% und ein intermediärer um 8%. Ein Hochrisiko-APOE-Status (e2e4/e3e4/e4e4) ging gegenüber einer Niedrigrisiko-Allel-Konstellation (e2e2/e2e3) mit einem um 220% höheren Demenz-Risiko einher (intermediärer APOE-Status: um 51% höher).
Die neun möglichen Kombinationen dieser zweimal drei Variablen ergab, dass ein gesunder versus schlechter Lebensstil bei schwacher genetischer Disposition einen relativ großen Einfluss hat (Demenz-Risiko über 15 Jahre: 12,0% vs. 27,8%), aber bei starker genetischer Disposition keinen Effekt mehr entfaltet (Demenz-Risiko über 15 Jahre: 23,0% vs. 21,9%). Somit dürften die Möglichkeiten von Präventionsmaßnahmen bei genetisch stark prädisponierten Personen eher gering sein. 
 
Langzeiteffekte der STN-DBS
 
Eine an der Medizinischen Universität Innsbruck durchgeführte retrospektive Fall-Kon-troll-Längsschnittstudie an mehr als 100 Parkinson-Patienten zeigt, dass die Tiefe Hirnstimulation des Nucl. subthalamicus (STN-DBS) positive Wirkungen auf eine Reihe von Komplikationen hat und damit den Langzeitverlauf der Patienten positiv beeinflussen kann.
Die langfristige Stimulation bei 53 Patienten war, erläuterte Philipp Mahlknecht, über durchschnittlich 14 Jahre mit einem geringeren Risiko für häufig wiederkehrende Stürze assoziiert als in der Gruppe der 52 herkömmlich behandelten Patienten eines Registers (72% vs. 75%; Hazard Ratio [HR]: 0,62; p = 0,048). Auch psychotische Symptome traten deutlich seltener auf (25% vs. 52%; HR: 0,43; p = 0,044), und das Erkrankungsstadium nach Hoehn & Jahr wurde positiv beeinflusst.
Auf die Langzeitentwicklung einer Demenz (38% vs. 33%; p = 0,64), auf die Notwendigkeit einer Pflegeheimbetreuung (23% vs. 27%; p = 0,21) oder die Lebenserwartung (Mortalität: 47% vs. 42%; p = 0,49) hatte die STN-DBS allerdings keinen maßgeblichen Einfluss.
 
Last not least: Deuschl geht, Fazekas kommt
 
Nach vier Jahren an der Spitze der EAN übergab Prof. Günther Deuschl, Kiel, die Präsidentschaft in Lissabon an Prof. Franz Fazekas, Graz. Der österreichische Neurologe dankte dem neuen ‚Past-President‘ für seine hervorragende Arbeit. „Ich trete in große Fußstapfen. Jetzt geht es darum, Begonnenes fortzuführen, zu konsolidieren und weiterzuentwickeln.“ Die Jahreskongresse der EAN sollen ein „Highlight für die Neurologie in Europa“ bleiben. JL

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