Morbus Parkinson

Neuro-Depesche

Neues zu Mikrobiom und Metabolom bei Parkinson

Die vom enterischen Nervensystem (ENS) ausgehenden neuropathologische Veränderungen (Braak’sches Schema) und das Auftreten gastrointestinaler Beschwerden vor den motorischen Symptomen sind nur einige Hinweise für eine Beteiligung des Darmes bei der Parkinson-Erkrankung. Auch tierexperimentelle Studien sprechen für eine Rolle der mikrobiellen Darmbesiedelung bei der Erkrankung – und damit für die potenzielle Beeinflussbarkeit durch Ernährungsinterventionen, bspw. durch die Zufuhr kurzkettiger Fettsäuren (Short Chain Fatty Acids, SCFA). Zur „Darm-Hirn-Achse“ bei Parkinson wurden 2021 mehrere Studien publiziert.

Metaanalyse zu Mikrobiom-Veränderungen

In etlichen  Untersuchungen wurden signifikante Veränderungen der Darmmikrobiota bei Parkinson-Patienten gefunden. Diese Assoziationen wurden jetzt in einer Metaanalyse von 14 Fall-Kontroll-Studien untersucht, an denen 959 Patienten und 744 gesunde Kontrollen teilgenommen hatten. Die Mikrobiom-Zusammensetzung in den Stuhlproben wurde zumeist mittels Next-generation sequencing (NGS) analysiert.

Bei Parkinson-Patienten signifikant seltener als bei den gesunden Kontrollen waren folgende potenziell „nützliche" Bakterien: Prevotellaceae durchschnittliche Differenz [MD]: -0,37, 95%-KI: -0,62 bis -0,11; p = 0,005), Faecalibacterium (MD: -0,41, 95%-KI: -0,57 bis -0,24; p < 0,00001) und Lachnospiraceae (MD: -0,34, 95%-KI: -0,59 bis -0,09; p = 0,009). Eine relative Häufung dagegen zeigten Bifidobacteriaceae (MD: 0,38, 95%-KI: 0,12 bis 0,63; p < 0,004), Ruminococcaceae (MD: 0,58, 95%-KI: 0,07 bis 1,10; p < 0,03), Verrucomicrobiaceae (MD: 0,45, 95%-KI: 0,21 bis 0,69; p = 0,0003) und Christensenellaceae (MD: 0,20, 95%-KI: 0,07 bis 0,34; p = 0,003) – mithin keines wegs schädliche Bakterien, die aber mit fortgeschrittenen Krankheitsstadien assoziiert (und möglicherweise kompensatorisch vermehrt) sind. Die Unterschiede zwischen Parkinson-Patienten und Gesunden bei Lactobacillaceae, Enterobacteriaceae und Bacteroidaceae waren statistisch nicht signifikant (je p > 0,05).

Grafik zeigt das Vorlommen der potenziel nützlichen Bakterien bei Morbus Parkinson
Abb.: Potenziell „nützliche“ Bakterien (oben in blau) waren bei den Parkinson-Patienten im Vergleich zu Gesunden verringert, während vier übrige Arten (unten in braun) vermehrt festgestellt wurden.

Prevotellaceae helfen beim Abbau von Kohlenhydrate aus Ballaststoffen und produzieren SCFA, die die Aktivität des ENS modulieren und die Darm- Homöostase aufrecht zu erhalten (Unger et al., 2016; Bedarf et al., 2017; Nair et al., 2018). Eine Verminderung von Prevotellaceae scheint mit reduzierten Spiegeln des Darmhormons Ghrelin verbunden zu sein (Queipo-Ortuno et al., 2013; Scheperjans et al., 2015), das an der Regulierung der Funktion dopaminerger Neurone der Substantia nigra pars compacta beteiligt ist und der Neurodegeneration bei PD entgegenwirken könnte (Bayliss et al., 2011; Scheperjans et al., 2015). Die Häufigkeit von Prevotellaceae war teilweise assoziiert mit den motorischen Symptomen nach UPDRS Teil III (Scheperjans et al., 2015) und nahm in Studiem mit Fortschreiten der PD zu (Minato et al., 2017). Daher könnte die Reduzierung von Prevotellaceae als ein Biomarker für die Parkinson-Krankheit angesehen werden.

Die Familie Faecalibacterium spielt ebenfalls eine wichtige Rolle in der Produktion von SCFA und entzündungshemmenden Metaboliten, die helfen zur Aufrechterhaltung der Darmgesundheit (Ferreira-Halder et al., 2017). Die Ermäßigung von Faecalibacterium könnte die Darmbarrierefunktion beeinträchtigen und das ENS anfälliger für Infektionen mit enterischen Krankheitserregern machen, vor allem aber das Risiko der α-Synuclein-Bildung im ENS erhöhen (Unger et al., 2016). Die Häufigkeit von Faecalibacterium korrelierte in Studien ebenfalls mit ungünstigeren UPDRS-Scores und der Parkinson-Dauer, könnte also die zunehmende Neuropathologie beim Morbus Parkinson anzeigen. (Li et al., 2017).

In ähnlicher Weise agiert Lachnospiraceae. Sie sind u.a. beteiligt an der Produktion der SCFA Buttersäure, die sich vorteilhaft auf das Darmepithel auswirkt (Hill-Burns et al., 2017; Lin et al., 2018). Die geringere Häufigkeit von Lachnospiraceae könnte inflammatorische Prozess im Darm und die Produktion toxischer Substanzen mit Beeinträchtigung der Darmepithels-Barriere begünstigen (Lin et al., 2018; Barichella et al., 2019). Von Parkinson-Patienten wurde berichtet, dass eine Verringerung von Lachnospiraceae mit einer längeren PD-Krankheitsdauer (Keshavarzian et al., 2015; Barichella et al., 2019), mit kognitivem Abbau und motorischen Symptome (Barichella et al., 2019) korreliert ist. In Übrigen könnte der Einsatz von Catechol-O-Methyltransferase (COMT).Hemmern das Niveau von Lachnospiraceae beeinflussen (Barichella et al., 2019). Somit könnte das Fehlen dieser "vorteilhaften" Mikrobiota zur Pathophysiologie der Parkinson-Krankheit beitragen könnte.

Die Familie Bifidobacteriaceae ist dominant beteiligt an mehreren physiologischen Funktionen einschließlich der Eindämmung pathogener Darmbakterien und an immunregulatorischen Vorgängen (Hsieh et al., 2020). Es wird bekanntlich auch als Probiotikum eingesetzt. In PD-Mausmodellen war die Langzeitverabreichung von Probiotika für die Dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra neuroprotektiv und verringerte die motorische Beeinträchtigungen im Hinblick auf Gangmuster, Gleichgewicht und motorische Koordination (Hsieh et al., 2020). Auch bei Parkinson-Patienten wirkten Probiotika auf die UPDRS-Werte und verbesserten die Motorik (Tamtaji et al., 2019). Demnach handelt es sich bei Bifidobacteriaceae um „nützliche“ Bakterien. Dass alle sieben Studien konsistent eine Verminderung von Bifidobacteriaceae bei den PD-Patienten ergaben, deutet auf eine kompensatorische Regulierung zur Wiederherstellung der Darmhomöostase hin (Wallen et al., 2020).

Ruminococcaceae gilt als wichtiges zellulose-abbauende Bakterienart, die auch SCFA produzieren. Das zu ihrem Vorkommen bei der Parkinson-Krankheit gemischte Ergebnisse vorliegen, könnte durch die Krankheitsdauer befingt sein. In einer Untersuchung fanden sich eine Vermehrung von Ruminococcaceae lediglich bei Patienten, die seit über 10 Jahren an einer PD erkrankt waren, nicht in den ersten 10 Krankheitsjahren (Hill-Burns et al., 2017). COMT-Inhibitoren scheinen den Spiegel von Ruminococcaceae zu reduzieren (Barichella et al., 2019) und sich damit negativ auf das Mikrobiom auszuwirken.

Die Familie Verrucomicrobiaceae (mit dem schleimabbauende Bakterium Akkermansia als eine ihrer Hauptgattungen) wandelt Mucin zu SCFA um, die die geschilderten positiven immunregulatorischen Effekte entfalten. Darüber hinaus ist es über den Mucin-Abbau auch an proinflammatorischen Pfaden beteiligt, die die Darmbarriere schädigen und die Exposition ansässiger Zellen des Immunsystems mit  Krankheitserreger fördern (Jangi et al., 2016; Fujio-Vejar et al., 2017). Durch diese Prozesse wird eine abnormale Aggregation von α-Synuclein im ENS verursacht. Auch das erhöhte Niveau von Akkermansia – wie in dieser Metaanalyse bei PD-Patienten bestätigt - ist mit einer beschleunigen Progression der Erkrankung assoziiert (Nishiwaki et al., 2020). Schon früher wurde ein signifikanter Zusammenhang mit der PD-Dauer beonachtet (Barichella et al., 2019).

Christensenellaceae scheinen sich neben vielen anderen vorteilhaften Funktionen auch auf das Körpergewicht auszuwirken: Erhöhte Konzentraionen gehen mit einem niedrigeren Body Mass Index (BMI) und einer geringeren viszeralen Fettmasse einher (Waters und Ley, 2019). Die konsistent berichtete höhere Häufigkeit von Christensenellaceae bei Patienten mit PD weist darauf hin, dass dieses Bakterium eine Rolle im Lipidstoffwechsel bzw. der Lipidabsorption spielt. Da PD-Patienten dreimal häufiger als gesunde Kontrollen einen niedrigen BMI aufweisen (Suzuki et al., 2020) und ein progressiver Gewichtsverlust (mit Verlust sowohl des viszeralen als auch der subkutanen Fettes  (Yong et al., 2020) als kritisch angesehen wird, könnte sich die Anwesenheit von Christensenellaceae hier schädlich auswirken. Zudem fand sich in der Vergangenheit eine Korrelation mit der Schwere nicht-motorischer Parkinsom-Symptome (Barichella et al., 2019), die auch allgemein mit einer Darm-Dysbiose (Hasuike et al., 2020) verknüpft zu sein scheinen. Eine durch eine veränderte Darmmikrobiom-Zusammensetzung bedingte Lipiddysregulation könnte pathophysiologische Parkinson-Prozesse durch oxidativen Stress und Entzündungsreaktionen fördern (Hu et al., 2020). U.a. interagieren Lipide mit α-Synuclein und fördern deren Aggregation sowie die Ausbildung einer Synucleinopathie (Hu et al., 2020; Mori et al., 2020) und damit auch die Parkinson-Pathologie.

Mögliche funktionelle Auswirkungen  

Wie die Autoren zusammenfassen, kann diese Parkinson-assoziierte darmmikrobielle  Dysbiose u.a. zu einer Beeinträchtigung der Darmwand-Permeabilität, des Lipidstoffwechsels und der Produktion kurzkettiger Fettsäuren (SCFA) wie Essigsäure, Propionsäure und Buttersäure sowie von immunregulatorischen Funktionen führen, die allesamt zur Pathogenese des Morbus Parkinson beitragen (können). Von besonderem Interesse sind die potenziell therapeutisch einsetzbaren SCFA.

Kurzkettige Fettsäuren und mehr…

SCFA besitzen potenziell entzündungshemmende und antioxidative Eigenschaften, die dabei helfen könnten, die Neuroinflammation und Darm-Permeabilität zu regulieren und damit vor neuronalen Schäden zu schützen (Bullich et al., 2019). Ein Ungleichgewicht von SCFA- produzierenden Bakterien könnte die Mikroglia aktivieren und das Risiko von α-Synuclein-Ablagerungen bei Parkinso-Patienten zu erhöhen. In einer Untersuchung an 104 Parkinson-Patienten und 96 Gesunden (Metzdorf J et al.) ergab die 16S-rRNA-Gensequenzierung der Stuhlproben signifikante Unterschiede in der Zusammensetzung des Mikrobioms und des NMR-basierten Metaboloms. Betroffen waren bioaktive Moleküle mit mutmaßlichen neuroprotektiven Wirkungen wie kurzkettige Fettsäuren (SCFA), Ubichinon und Salicylat sowie andere, an der Neurodegeneration beteiligte Moleküle wie Ceramide, Sphingosin und Trimethylamin-N-oxid. Dabei waren Unterschiede in der Zusammensetzung des Stuhlmetaboloms in der Parkinson-Gruppe verbunden mit kognitiven Beeinträchtigungen, einem niedrigen Body-Mass-Index (BMI), Gebrechlichkeit, Obstipation und einer geringeren körperlichen Aktivität.

Insbesondere verringerte SCFA gingen signifikant einher mit einer schlechteren Kognition und einem niedrigen BMI. Geringere Buttersäure-Spiegel korrelierten mit schlechteren Werten für Haltungsinstabilität und Gangstörung der Patienten. Wie die Autoren erläutern, binden SCFA an vier verschiedene Rezeptoren der GPCR-Familie, die hauptsächlich auf Darmepithel- und Immunzellen exprimiert werden. Die Aktivierung dieser Rezeptoren ist wichtig für die entzündliche Homöostase im Darm und die Aufrechterhaltung der Integrität der Darmbarriere. In Tiermodellen des Morbus Parkinson hatte die Verabreichung z.B. von Propionsäure positive (protektive) Efekte auf die Degeneration dopaminerger Neurone.

Intestinale Entzündungsmarker

In einer dritten Studie (Aho VTE et al.) ergaben die Analyse von Stuhlproben und Blutplasma von 55 Parkinson- Patienten und 56 Kontrollen, dass intestinale Entzündungsmarker und Reduzierungen der fäkalen SCFA bei den Erkrankten mit den Mikrobiota und dem Ausbruch der Krankheit zusammen, während sich diese Veränderungen in den Plasma-Entzündungsprofilen nicht widerspiegelte. U.a. war Calprotectin (geschlechterabhängig) erhöht und die SCFA im Stuhl der Parkinson-Patienten erniedrigt. Positiv mit SCFA und negativ mit dem Chemokin CXCL8 und mit Interleukin (IL)-1β im Stuhl korreliert waren das Alter zu Beginn der Parkinson-Krankheit. Allerdings waren Entzündungsmarker in Plasma und Stuhl weder miteinander noch sehr eng mit den SCFA-Spiegeln assoziiert. Außerem korrelierte fäkales Zonulin positiv mit fäkalem Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) und negativ mit den motorischen und nicht-motorischen Parkinson-Symptomen.

Fazit: Relevanz klar – viele Details unbekannt

Das Darmmikrobiom ist bei Parkinson-Patienten verändert. Wenn auch viele Details und Zusammenhänge noch ungeklärt sind, sprechen diese und andere Studien eindeutig dafür, dass Veränderungen des Mikrobioms (und des Metaboloms) pathophysiologisch bedeutsam sind und ggf. als externe Trigger fungieren könnten Um die Bedeutung der Darm-Hirn-Achse auf die Entwicklung eines Morbus Parkinson zu erhellen, sind weitere Untersuchungen zu Metagenomik und Metabonomie mit großen Patientenstichproben erforderlich. Dies können wichtige Einblicke in die Pathophysiologie des Darms liefern und mikrobielle Metaboliten als potenzielle Ziele für die Entwicklung neuer Therapien und Biomarker der Parkinson-Krankheit identifizieren. Schlielich sollten sich klinische Studien mit den Effekten diätetischer Intrventionen (z.B. SCFA) bei Parkinson-Patienten befassen.

Quelle:

Shen T et al.: The Association Between the Gut Microbiota and Parkinson's Disease, a Meta-Analysis. Front Aging Neurosci. 2021 Feb 12;13:636545. doi: 10.3389/fnagi.2021.636545. PMID: 33643026; PMCID: PMC7907649.  

Tan AH et al.: Gut Microbial Ecosystem in Parkinson Disease: New Clinicobiological Insights from Multi-Omics. Ann Neurol. 2021 Mar;89(3):546-559. doi: 10.1002/ana.25982. Epub 2021 Jan 11. PMID: 33274480.  

Aho VTE et al.: Relationships of gut microbiota, short-chain fatty acids, inflammation, and the gut barrier in Parkinson's disease. Mol Neurodegener. 2021 Feb 8;16(1):6. doi: 10.1186/s13024-021-00427-6. PMID: 33557896; PMCID: PMC7869249.  

Metzdorf J, Tönges L: Short-chain fatty acids in the context of Parkinson's disease. Neural Regen Res. 2021 Oct;16(10):2015-2016. doi: 10.4103/1673-5374.308089. PMID: 33642384. 

ICD-Codes: G20
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