Neue Therapien für häufige und auch für seltene Krankheiten

Von der überwältigenden Menge an Themen hier eine notgedrungen kleine Auswahl, darunter solche, die bei Pressekonferenzen und in Plenary Sessions hervorgehoben wurden.

 

Zur Behandlung der Neuromyelitis optica Spektrums-Erkrankung (NMOSD) werden derzeit drei Antikörper klinisch geprüft. In der AAN-eigenen Pressekonferenz und der Clinical Trials Plenary Session stellte Sean J. Pittock, Mayo Clinic in Rochester, die Ergebnisse der doppelblinden Phase-III-Studie PREVENT zu Eculizumab vor. Der monoklonale Antikörper hemmt effektiv die Aktivierung des terminalen C5-Komplements – die Komplementaktivierung ist ein Kernmerkmal der entzündlichen, primär die Astrozyten schädigenden Pathophysiologie der NMOSD. In PREVENT wurden 143 Patienten (90,9 % Frauen, Durchschnittsalter 45,0 Jahre) im Verhältnis 2 : 1 zu Eculizumab (1.200 mg alle 2 Wochen) oder Placebo randomisiert. 124 beendeten die Studie: 80/96 (83,3 %) unter Eculizumab und 44/47 (93,6 %) unter Placebo. Die Studie wurde nach 23 Schüben (drei unter Eculizumab und 20 unter Placebo) abgebrochen.

Eculizumab verkürzte die Zeit bis zum ersten Schub als primärer Endpunkt signifikant (p < 0,0001), das Schubrisiko wurde gegenüber Placebo um 94,2 % reduziert (Hazard Ratio: 0,058). Die adjustierte ARR war hochsignifikant niedriger als unter Placebo (0,016 vs. 0,350; p < 0,0001). Nach 48 Wochen waren noch 97,9 % der mit Eculizumab behandelten Teilnehmer schubfrei (Placebo: 63,2 %). Bei einer Exposition von 170,0 bzw. 51,5 Patientenjahren betrug die Rate an behandlungsbedingten UE 749,3 bzw. 1160,9 pro 100 Patientenjahre. Die meisten TEAE waren dabei leicht bis mittelschwer. Ein Patient in der Eculizumab-Gruppe verstarb an einem infektiösen Pleuraerguss. Grundsätzlich zu befürchtende Meningokokken- Infektionen traten nicht auf.

 

Ein sehr innovativer Ansatz, deshalb ausführlicher: Die bei immunsupprimierten Patienten (HIV/AIDS, hämatologischen Malignomen, nach Transplantation oder Therapie von Autoimmunerkrankungen wie der MS) auftretende progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) endet gewöhnlich tödlich, wenn es nicht gelingt, die Immunfunktionen gegenüber dem John Cunningham Polyomavirus (JCV) wiederherzustellen. In einer von den National Institutes of Health (NIH) unterstützten Pilotstudie wurde die Sicherheit der Transplantation von Polyomavirus-spezifischen T-Zellen (PyVST) zur Behandlung der PML untersucht. Wie Erin Beck (NINDS, NIH) erläuterte, wurden PyVST (von nicht-erkrankten Verwandten ersten Grades) generiert, die aufgrund struktureller Homologie mit JCV-Proteinen kreuzreaktiv sind. Die Patienten erhielten zunächst 1 x 106 PyVST-Zellen/kg Körpergewicht, gefolgt von bis zu zwei zusätzlichen Infusionen mit der doppelten Dosis im Abstand von mindestens 28 Tagen. Zwölf bekamen mindestens eine Infusion.

Im Zeitraum der engeren Überwachung (mittels MRT- und Lumbalpunktionen) von 28 Tagen nach jeder Infusion wurden weder ein offenes Immunrekonstitutions- Inflammationssyndrom (IRIS) noch andere schwer wiegende unerwünschte Ereignisse beobachtet.

Im Gesamt-Follow- up von einem Jahr starben fünf der zwölf Patienten trotz der PyVST-Therapie an der PML, vier von ihnen > 30 Tage nach der letzten Infusion. Die übrigen sieben stabilisierten sich, einige mit signifikanten neurologischen Besserungen, wie Beck hervorhob. Allerdings erlagen zwei der Überlebenden ein Jahr nach der letzten Infusion ihrer Grunderkankung. Wie Beck zusammenfasste, können also stark immungeschwächte Patienten mit PML sicher mit den PyVST-Zellen behandelt werden – und zumindestens für einige Patienten kann dies lebensrettend sein. Der Ansatz wird weiter erforscht.

 

Nicht erfolgreich verlief eine Studie zu Isradipin bei Parkinson-Patienten: Nach vielversprechenden Hinweisen zeigte der Blutdrucksenker in einer Phase-III-Studie der Parkinson Study Group mit 336 Patienten mit frühem Parkinson den stark erhofften krankheitsmodifizierenden Effekt nicht: Nach 36 Monaten fand sich im UPDRS-Score (I-III) im ON mit 2,99 Punkten vs. 3,26 unter Placebo kein signifikanter Unterschied (p = 0,85).

 

Das Angelman-Syndrom (AS) ist eine seltene, genetisch bedingte, neurologische Entwicklungsstörung, die mit geistiger Behinderung, Anfällen, schweren Beeinträchtigungen von Sprache, Verhalten, Motorik und Schlaf einhergeht. AS-Patienten wurden in der randomisierten, doppelblinden Phase-II-Studie STARS mit OV101 (15 mg QD und 10 mg, 15 mg BID) behandelt. Der extrasynaptische deltaselektive GABAA-Rezeptoragonist kann die verringerte tonische Hemmung der AS-Patienten normalisieren, erläuterte Alexander Kolevzon, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, in der AAN-Pressekonferenz.

78 Patienten beendeten die Studie. Die meisten Nebenwirkungen waren milder Natur und in beiden Studienarmen ähnlich häufig. OV101 verbesserte gegenüber Placebo einige der explorativen Endpunkte signifikant. Vor allem kam es, hob Kolevzon hervor, in Woche 12 zu einer Besserung des Gesamteindrucks nach der Clinical Global Impressions - Improvement Scale (CGI-I-Skala) (p = 0,0006). Zusätzliche Post-Hoc-Analysen zeigten außerdem Verbesserungen der Einschlaflatenz und weiterer Schlafparameter sowie der motorischen Funktionen der Patienten.

 

In eine randomisierte Doppelblindstudie wurden 199 durchschnittlich neun Jahre alte Kinder und Jugendliche mit Dravet-Syndrom (DS) eingeschlossen, die unter durchschnittlich drei Antiepileptika (AEDs) weiterhin unter Krampfanfällen litten. Cannabidiol in zwei Dosen (CBD 10 und 20 mg/kg KG/d) konnte die Häufigkeit von Anfällen signifikant verringern.

Während der 14-wöchigen Behandlung kam es gegenüber der vierwöchigen Baseline- Phase zu einer Anfallreduktion um 46 % (CBD20) bzw. 49 % (CBD10) vs. 27 % unter Placebo (p = 0,0299 bzw. 0,0095). Die Raten einer Response (Anfallsreduktion ≥ 50%) betrugen 49 % bzw. 44 % gegenüber 26 % unter Placebo (p = 0,0069 bzw. 0,0332). Die Inzidenz von UE war mit 90 %, 88 % und 89 % in allen Gruppen ähnlich. Die fünf häufigsten waren verminderter Appetit, Durchfall, Schläfrigkeit, Pyrexie und Müdigkeit. Ernste UE wurden bei 25 % (CBD20), 20 % (CBD10) und 15 % (Placebo) registriert. UE-bedingte Abbrüche traten nur unter CBD20 auf (7 %). Die dreifache Obergrenze des Normbereichs (ULN) übersteigende Transaminasen- Erhöhungen zeigten sich bei 19 % der CBD20- und 5 % der CBD10-Patienten. Kein Teilnehmer hatte Bilirubin-Anstiege, es gab keine Todesfälle. Die Autoren heben hervor, dass CBD-Dosen > 10 mg/kg KG/d sorgfältig auf die individuelle Wirksamkeit und Sicherheit abgestimmt werden sollten.

 

Die intrathekale Gabe von HTTRx, einem Antisense-Oligonukleotid (ASO), das die HTT-mRNA hemmt und so das mutierte pathogene Protein Huntingtin verringern kann, wurde jetzt bei 46 Patienten mit frühem Morbus Huntington eingesetzt. Nach Randomisierung erhielten 34 Patienten HTTRx (10 - 120 mg) und zwölf Placebo.

Unter Verum wurden keine schwerwiegenden UE beobachtet. HTTRx führte zu einer dosisabhängigen Verringerung des Huntingtin im Liquor: Die mittlere Veränderung vs. Baseline betrug -20 % (10 mg), -25 % (30 mg), -28 % (60 mg), -42 % (90 mg) und -38 % (120 mg) gegenüber +10 % in der Placebo-Gruppe. Die Studie wurde übrigens zeitgleich (6. Mai) im New England Journal of Medicine veröffentlicht.

 

In einer randomisierten Phase-II-Studie bei RMS hat der hochspezifische, oral verabreichte Hemmer der Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) Evobrutinib den primären MRT-Endpunkt signifikant erreicht, berichtete Xavier Montalban i n e iner S cientific S ession. D rei Gruppen wurden über 48 Wochen mit 1 x tägl. 25 mg, 1 x tägl. 75 mg oder 2 x tägl. 75 mg Evobrutinib behandelt, eine Gruppe erhielt Dimethylfumarat (DMF; 2 x 240 mg/d) als Referenz und eine Placebo.

85,0 % der Teilnehmer (n = 227) durchliefen die 48 Wochen. Die Zahl der Gd+-T1-Läsionen in Woche 24 (primärer Endpunkt) wurde unter beiden 75 mg-Dosen von Evobrutinib vs. Placebo signifkant reduziert. Dieser Effekt hielt auch über die 48 Wochen an. Die unadjustierte ARR (sekundärer Endpunkt) lag über den Gesamtzeitraum bei 0,25 (1 x 75 mg/d) bzw. 0,11 (2 x 75 mg/d), im DMF-Referenzarm 0,14.

Evobrutinib war generell „gut verträglich“, so Montalban. Lymphopenien hatten eine ähnliche Inzidenz wie in der Placebo-Gruppe. Transaminasenanstiege traten auf, waren aber ausnahmslos asymptomatisch (und reversibel). Schwere UE hatten eine Inzidenz von je < 15 %. Es traten keine opportunistischen Infektionen und keine Todesfälle auf. Wirksamkeit auf die MS-Aktivität und das Nutzen-Risiko-Profil sprechen für weitere klinische Studien mit Evobrutinib.

 

Mit AVXS-101 wird die erste quasi-kausale, vektorbasierte Gen-Therapie der SMA erforscht. Wie Omar Dabbous, Angestellter von AveXis, erläuterte, betrug der Anteil erfolgreich behandelter Säuglinge mit SMA Typ I (nach > 14 Monaten am Leben, keine permanente Beatmung) nach der einmaligen i. v.-Injektion 100%. Dabei besserten sich auch die klassischerweise bei SMA untersuchten motorischen Funktionen. Dabbous stellte noch einen „eigentlich unzulässigen“ indirekten Vergleich mit einem intrathekalen SMA-Präparat an, in dem AVXS-101 besser abschnitt. Die Gen-Therapie könnte u. U. noch 2019 zugelassen werden. JL