69th Annual Meeting der AAN, 22.–28. April 2017, Boston/USA | Neuro-Depesche 5/2017

Neue Entwicklungen und Therapien

Das 69th Annual Meeting der American Academy of Neurology (AAN) lockte Ende April 2017 13 000 Fachbesucher nach Boston. Neben zahlreichen Veranstaltungen und Postern zur Multiplen Sklerose wurden viele neue Entwicklungen bei Kopfschmerz, Demenz, Epilepsie, Parkinson-Syndrom und anderen, selteneren Krankheiten vorgestellt.

Hier einige auf diversen Plenary- und anderen AAN-Sessions präsentierte Highlights.
 
CGRP-Antikörper zur Migräneprophylaxe
 
Auf der Emerging Science Platform Session und der Clinical Trials Plenary Session wurden zwei Phase-III-Studien zu Erenumab (AMG 334) als Prophylaktikum bei Patienten mit episodischer Migräne präsentiert. Der gegen das Neuropeptid Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) gerichtete Antikörper wird einmal monatlich subkutan injiziert. Über 24 Wochen wurde die Zahl der Migränetage in der Studie ARISE (n = 577) unter 70 mg Erenumab um 2,9 Tage verringert und in STRIVE (n = 955) unter 70 mg bzw. 140 mg Erenumab um 3,7 bzw. 3,2 Tage (Placebo jeweils -1,8 Tage). Auch die Responderraten von 40% (70 mg) vs. 30% bzw. 50% (140 mg) und 43,3% (70 mg) vs. 26,6% unter Placebo und andere sekundäre Endpunkte fielen signifikant zugunsten von Erenumab aus. Die Verträglichkeit entsprach weitgehend der von Placebo, häufigste Nebenwirkungen waren Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis und Schmerzen am Injektionsort. CGRP ist eines der stärksten gefäßerweiternden endogenen Substanzen. Wie die beiden Referenten David Dodick, Scottsdale, und Peter Goadsby, San Francisco/London, sowie auf der AAN-Pressekonferenz Natalia Rost, Boston, betonte, handelt es sich bei der Therapie um eine echte Innovation, doch müssten mögliche (kardio)vaskuläre Langzeitfolgen sorgfältig beobachtet werden.
 
Fatigue und Beinprobleme begünstigen die Konversion zur SPMS
 
155 Patienten mit einer RRMS-Dauer > 15 Jahre wurden über fünf Jahre beobachtet, so Caila B. Vaughn, Buffalo/NY. In diesem Zeitraum waren 30,3% der Teilnehmer zu einer SPMS konvertiert. Neben höherem Alter und initial höheren EDSS-Werten (3,5 vs. 2,6; p < 0,001) erwiesen sich als Risikofaktoren dafür anfänglich stärkere Beinbeschwerden (53,2% vs. 21,5%, Odds Ratio: 3,4; p = 0,003) und Fatigue- Symptome (91,5% vs. 68,2%; OR: 4,2; p = 0,014), die zudem eng miteinander korreliert waren (p = 0,001). Dies sollte bei therapeutischen Entscheidungen berücksichtigt werden.
 
NfL: Biomarker für das MS-Langzeit-Outcome?
 
Bei neurodegenerativen Erkrankungen gilt das neuronale zytoskeletale Protein Neurofilament light chain (NfL) als Marker der neuronalen Schädigung. Jens Kuhle, Basel, stellte auf der Scientific Platform Session S50 Studiendaten von 170 langjährig nachbeobachteten MSPatienten vor. Danach korrelierten die NfL-Liquorwerte zu Baseline und nach zwei Jahren signifikant mit Zahl und Volumen von Gd+-Läsionen und dem T2-Volumen sowie mit einer stärkeren Hirnatrophie (p < 0,01). Auch die NfL-Serumkonzentrationen zu verschiedenen Zeitpunkten zeigten diverse enge Korrelationen, z. B. mit der Hirnatrophie. Die Wahrscheinlichkeit (Odds Ratio) für einen EDSSWert ≥ 6,0 nach acht Jahren war bei NfL-Serumwerten der obersten Tertile (in Jahr 3) verzehnfacht. Da hohe NfL-Serumwerte (in Jahr 3/4) auch ein unabhängiger Prädiktor für einen EDDS ≥ 6,0 über 15 Jahre waren, könnten sich die NfL-Werte offenbar zur Risiko-/Schweregrad- Stratifizierung eignen.
 
Mit EBV-spezifischen T-Zellen gegen progressive MS-Formen
 
Das Epstein-Barr-Virus (EBV) zeigt etliche Zusammenhänge mit der MS-Erkrankung. U. a. sollen sich EBV-infizierte autoreaktive B-Zellen im ZNS anreichern. Auf der AAN-Pressekonferenz wurde eine Interimsanalyse einer ersten, prospektiven Phase-I-Studie zur autologen Transplantation von EBV-spezifischen T-Zellen bei SPMS- und PPMS-Patienten (EDSS 5,0–8,0) hervorgehoben. Die T-Zellen werden ex-vivo stimuliert und entwickeln so eine erhöhte Reaktivität gegenüber EBV nukleärem Antigen-1 sowie latentem Membranprotein 1 und 2 (LMP1, -2). Ihre zweiwöchentliche Infusion in vier Dosisstufen führte bei drei der bislang sechs auswertbaren Patienten zwei bis acht Wochen nach der ersten Gabe zu teils dramatischen, zuvor nicht gesehenen Besserungen. Beispielsweise erfuhr ein SPMS-Patient eine Normalisierung des Muskeltonus der Beine und des Plantarreflexes, seine Gehdistanz (mit Gehhilfe) nahm von 100 auf 1200 m zu. Bei ihm und bei den übrigen zwei Patienten besserten sich u. a. auch Fatigue, Feinmotorik der Hände und Sensibilität der unteren Extremität. Teils wurden auch Gleichgewicht, Harndrang, Farbsehen und Sehschärfe positiv beeinflusst. Über den überblickten 26-Wochen-Zeitraum wurden keine klinisch relevanten Nebenwirkungen dokumentiert. Die Ergebnisse sprechen dafür, größere Studien zur EBV-spezifischen T-Zell-Therapie bei SPMS- und PPMS- Patienten durchzuführen.
 
MS-Behinderung nimmt nach akuten Erkrankungen massiv zu
 
Ruth Ann Marrie, Manitoba, stellte eine retrospektive Studie an 2104 MS-Patienten (medianer EDSS-Wert: 2,5) vor, bei denen stationäre Akutbehandlungen die Behinderungzunahme stark beschleunigten: Betrug die Progression im Gesamtkollektiv 0,9 EDSS-Punkte pro Dekade, kam es nach einer Klinikbehandlung (n = 491) zu einem Anstieg um durchschnittlich 0,23 EDSS-Punkte, also eine Verschlechterung, wie sie erst nach ca. 2,5 Jahren zu erwarten gewesen wäre. Erfolgte die Therapie auf einer Intensivstation, nahm der EDSS-Wert noch dreimal stärker zu (0,65 vs. 0,21). Dieser Effekt war unabhängig davon, ob der Aufenthalt MS-bedingt oder MS-unabhängig war. Akuterkrankungen bei MS-Patienten stellen damit eine Gefahr für die Langzeitprognose dar.
 
Auf Demenz und Kognitionsabbau mit DCTclock screenen?
 
Auf der Data Blitz Session Aging & Dementia stellte Randall Davis, Cambridge, die digitale Erfassung der Abläufe beim Uhrenzeichnen- Test mittels Grafiktablet und Digitalisierungs- Pen vor. „DCTclock“ macht u. a. Entscheidungsprozesse und kompensatorische Bewegungen der Probanden detailliert auswertbar. Bei 443 kognitiv gesunden und 492 kognitiv beeinträchtigten Personen (MMST: 25,56 Punkte) war die automatische Zuordnung in eine kognitive Leistungsklasse der optimierten Auswertung des klassischen Uhrenzeichnen- Tests sowie dem Mini Mental State Test (MMST) bei allen Graden der kognitiven Beeinträchtigung überlegen – auch im diagnostisch problematischen Grenzbereich zwischen normaler und gestörter Kognition. Damit ermöglicht DCTclock ein elegantes, sehr sensitives und ressourcenfreundliches Demenz- Screening und außerdem die frühe Identifiezierung demenzgefährdeter Menschen. Auch für die kognitive Beurteilung von Parkinson- Patienten liegen schon Erfahrungen vor.
 
MCI: Verschlechtern Cholinesterase- Hemmer das Outcome?
 
Als Poster und auf der Emerging Science Session des AAN wurde eine Studie mit 1298 Demenz- Patienten (ADdem) und 966 Personen mit Alzheimer-artigen MCI (MCI-AD) vorgestellt. In beiden Gruppen war der jährliche kognitive Abbau (nach CDR – Sum of the boxes[ SB]) nach dem Start der Therapie mit Acetylcholin- Esterase-Inhibitoren (AChEI) bei 72% bzw. 35% überraschenderweise deutlich steiler als im Zeitraum davor (MCI-AD: 0,03 vs. 0,85; ADdem: 0,17 vs. 1,35 Punkte). Im Verlauf verschlechterten sich auch die kognitiven Leistungen (nach CDR-SB) bei den mit AChEI Behandelten stärker (MCI-AD: 0,70 vs. 0,21 Punkte jährlich; ADdem: 1,31 vs. 0,15 Punkte jährlich). Ähnlich unvorteilhaft fielen die Verschlechterungen der MMST-Werte (MCI-AD: -0,09 vs. -1,00 Punkte; ADdem: -0,40 vs. -1,90 Punkte) und anderer Parameter (Gedächtnis, Sprache, Aufmerksamkeit, exekutive Funktionen) aus. Die Autoren räumen ein, dass die bei den AChEI-Behandelten deutlich ausgeprägtere Alzheimer-Pathologie die gefundenen Zusammenhänge (zum Teil) beeinflusst haben könnte. Dennoch sollten die Resultate in größeren Studien überprüft werden.
 
Cannabidiol gegen DS und LSG
 
In einer zwölfwöchigen Studie (GWPCARE 1) an 120 mehrfach vorbehandelten, durchschnittlich etwa zehn Jahre alten Kindern mit Dravet-Syndrom (DS) war der Cannabis-sativa- Inhaltsstoff Cannabidiol (CBD) als Zusatztherapie zur bisherigen Antiepileptika-Medikation erfolgreich, schilderte Helen Cross, London, auf der Clinical Trials Plenary Session beim AAN. Nach vorheriger 14-tägiger Auftitrierung auf 20 mg/d/kg KG ging die monatliche Rate konvulsiver Anfälle (initial ca. 30/ Monat) unter CBD um 39% vs. 13% gegenüber Placebo (p = 0,0123) zurück. Das ultimative Ziel Anfallsfreiheit erreichten immerhin sieben Kinder in der CBD-, aber keines in der Placebo- Gruppe. Eine zweite beim AAN in der Emerging Sciene Session vorgestellte Studie (GWPCARE 3) ergab für CBD als Add-on bei 225 Kindern im Alter von durchschnittlich 16 Jahren mit dem therapieschwierigen Lennox- Gastaut-Syndrom (LSG) ebenfalls eine Placebo überlegene Wirksamkeit. Bei einer medianen initialen Anfallsrate von 85/Monat sank die Zahl an „Drop attacks“ unter CBD um 42% (20 mg/d/kg KG) bzw. 37% (10 mg/d/kg KG) vs. 17% unter Placebo (p = 0,0047 bzw. p = 0,0016). Die – teils dosisabhängigen – Nebenwirkungen von CBD in beiden Studien umfassten hauptsächlich Somnolenz (20,9% bis 36,1%), Diarrhoe (10,4% bis 36,1%) und Appetitmangel (16,4% bis 25,6%) sowie Fatigue (19,7%) in der Dravet-Syndrom-Studie. Außerdem kam es zu transienten Transaminasenanstiegen.
 
Apomorphin-Infusionen in der TOLEDO-Studie
 
Wie Regina Katzenschlager, Wien, auf der Emergence Science Platform Session schilderte, war subkutan infundiertes Apomorphin in der randomisierten, doppelblinden und Placebo- kontrollierten Phase-III-Studie TOLEDO erfolgreich: Die 107 Parkinson-Patienten litten unter medikamentös nur unzureichend beherrschbaren motorischen Fluktuationen (tägl. Off-Zeit mind. 3 h). Unter Apomorphin i.v. (3–8 mg/h) hatte sich die tägliche Off-Zeit in Woche 12 vs. Baseline signifikant um 1,89 h verringert (p = 0,0025). Zugleich hatte die tägliche On-Zeit ohne beeinträchtigende Dyskinesien um 1,97 h zugenommen (p = 0,0008). Bei 44,8% der Patienten kam es zu Hautknötchen an der Infusionsstelle, und je 22,2% berichteten Übelkeit und Somnolenz. Nach Ansicht von Katzenschlager wird die hocheffektive invasive Therapieform derzeit zu selten eingesetzt. 
 
Neu gegen spinale Muskelatrophie
 
Das Antisense-Oligonukleotid Nusinersen ist bei Patienten mit spinaler Muskelatrophie (SMA) wirksam, berichtete Richard Finkel, Orlando/ Florida. In die 15-monatige randomisierte, doppelblinde CHERISH-Studie wurden 126 Patienten (2 bis 12 Jahre alt) eingeschlossen, deren Symptomatik frühestens nach sechs Lebensmonaten eingesetzt hatte. Gegenüber der Scheinintervention führten 12 mg/5 ml Nusinersen (nach Aufsättigung an Tag 1, 29 und 85, Erhaltungsdosis an Tag 274) zu einer signifikant besseren Entwicklung der motorischen Fähigkeiten. Während sich der durchschnittliche Score der Hammersmith Functional Motor Scale Expanded in der Kontrollgruppe (n = 42) um 1,0 Punkte verschlechterte, verbesserte er sich in der Nusinersen-Gruppe (n = 84) um 3,9 Punkte (p = 0,0000001), die Responderrate betrug 56,8% vs. 26,3% (p = 0,0006). Dabei wurden wichtige WHO-definierte Meilensteine (z. B. mit Unterstützung krabbeln oder stehen) von vielen Kindern erreicht. Nusinersen zeigte ein günstiges Sicherheitsprofil ohne nebenwirkungsbedingte Therapieabbrüche.
 
Leitilnie zur SUDEP-Prävention
 
Auf der AAN-Pressekonferenz hob Rost die auf dem AAN vorgestellte neue US-Leitlinie zur Verhinderung eines „Sudden Unexpected Death in Epilepsy (SUDEP)“ vor. Wesentlicher Inhalt ist die Patientenkommunikation: Die Betroffenen sollen unbedingt über die tatsächliche SUDEP-Gefahr (eines von 4500 Kindern, einer von 1000 Erwachsenen) und die Bedeutung der Adhärenz mit der antiepileptischen Therapie aufgeklärt werden. JL

ICD-Codes: F00.9 G35.0 G43.0 G40.4 G20.90 G12.9 R95.9

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