Aufgrund der Bildung und Aggregation des veränderten Serumproteins Transthyrethin (TTR) kommt es bei der hATTR zu Amyloid-Ablagerungen in verschiedenen Bereichen des Körpers, schilderte Prof. Arnt V. Kristen, Heidelberg. Es tritt ein progredienter Verlust sensorischer, motorischer und autonomer Funktionen auf, vor allem der unteren Extremitäten. In der Regel erkranken die Patienten im 25.– 35. Lebensjahr und sterben drei bis 15, oft zehn Jahre danach. Die heterogene Symptomatik mit unterschiedlichen Mutations- und Subtypen sowie die Seltenheit der Erkrankung führen aber häufig zu einer verspäteten Diagnose.
Die Zulassung des Antisense-Oligonukleotids basiert auf der Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studie NEURO-TTR (n = 172), die unter dem subkutan injizierten Inotersen (2 x wöchentl. 300 mg, n = 112) einen erheblichen Rückgang der TTR-Werte belegt – unabhängig von der Form der Mutation oder vom Krankheitsstadium. Bei raschem Wirkeintritt fanden sich für Inotersen gegenüber Placebo signifikante Vorteile für beide primären Endpunkte. Dies betraf nach 66 Wochen den neuropathischen Krankheitsverlauf nach dem modifizierten Neuropathy Impairment Score +7 (mNIS+7) und die Lebensqualität nach dem Norfolk QoL-DN (Norfolk Quality of Life Questionnaire-Diabetic Neuropathy).
Der mNIS+7-Score fiel um 19,7 Punkte vorteilhafter aus als unter Placebo und der neurologische Status hatte sich nach 15 Monaten bei 47,1% der hATTR-Patienten verbessert oder stabilisiert, der Unterschied gegenüber Placebo war hochsignifikant (p = 0,00000004). Ein ähnlicher Effekt wurde auch im Norfolk QOL-DN-Score mit einem Vorteil von 11,7 Punkten zugunsten Inotersen und einer Verbesserung oder Stabilisierung bei 54,8% der Patienten (p = 0,0006 vs. Placebo) gesehen. Dabei profitierten, betonte Kristen, Patienten im Polyneuropathie-Stadium 1 und 2 sowie mit und ohne Kardiomyopathie gleichermaßen. Daten der Verlängerungsstudie NEURO-TTR-OLE zeigen darüber hinaus, dass die Therapie auch nach weiteren 12 Monaten vorteilhaft war.
Da die Therapie mit einem Risiko für Thrombozytopenie und Glomerulonephritis (in NEURO-TTR je 3 Patienten [3%]) einhergeht, wurde für das Risikomanagement ein gezieltes Monitoring mit regelmäßigen Laborkontrollen entwickelt, um deren Anzeichen frühzeitig erkennen und entgegenwirken zu können.
Zusammenfassend erscheinen die signifikante, anhaltende Stabilisierung des Krankheitsverlaufs und das Plus an Lebensqualität durch Inotersen in der Therapie dieser lebensbedrohlichen Krankheit als ein wesentlicher Fortschritt. JL