Metananalyse zu L-Dopa-induzierten Dyskinesien | Neuro-Depesche 1/2018

Adenosin-A2A-Antagonisten im Tiermodell

L-Dopa geht mit schnellem Wirkbeginn, starker Besserung der Motorik, sehr guter Verträglichkeit bei einer Dauertherapie, aber auch mit motorischen Fluktuationen und Dyskinesien einher. Spezifisch auf L-Dopa-induzierte Dyskinesien (LID) wirkende Medikamente gibt es bislang nicht. In einer Metaanalyse tierexperimenteller Studien wurde geprüft, was die Klasse der Adenosin-A2A-Antagonisten dabei leisten könnte.

Es konnten neun Studien identifiziert werden (insgesamt 152 Tiere [Mäuse, Ratten, Krallenäffchen]). Eingesetzt worden war Istradefyllin (KW-6002) in vier sowie ST1535 und das A2A-antagonistische Koffein in je zwei Studien und ferner das Arylpiperazin-Derivat SCH 412348 in einer Studie.
Die erhobenen Wirksamkeitsparameter waren Score-Veränderungen der Skala Abnormal involuntary movements (AIM; fünf Studien) bzw. lokomotorische Aktivität (fünf Studien) bzw. motorische Beeinträchtigungen der Tiere (drei Studien). Aus den gepoolten Daten errechnet wurde jeweils die kombinierte standardisierte durchschnittliche Differenz (SMD).
Gegenüber L-Dopa (plus Carboxylase-Hemmer) allein führte die kombinierte Gabe von L-Dopa plus A2A-Antagonist zwar zu keinen Veränderungen der Lokomotorik, beeinflusste aber die beiden übrigen Parameter deutlich positiv: Vor allem nahmen die Dyskinesien nach dem AIM-Score unter der Kombination signifikant ab (SMD -1,82), und auch die Motorik-Beeinträchtigungen fielen signifikant niedriger aus als unter L-Dopa (SMD: -5,06) (je p = 0,02).
Im Tierversuch konnten die L-Dopa induzierten Dyskinesien nach dem AIM-Score durch die zusätzliche Gabe von Adenosin- A2A-Antagonisten signifikant besser kontrolliert werden als durch L-Dopa allein. Während die Studienlage dazu eindeutig ist, fehlen zu den A2A-Antagonisten vergleichbar klare Ergebnisse randomisierter, kontrollierter Studien bei Parkinson-Patienten. HL

Kommentar

In die LID-Pathophysiologie scheinen auch glutamaterge, serotonerge, adrenerge und cholinerge Transmitterssysteme involviert. Die Humanstudien zu den Adenosin-A2A-Antagonisten sind entweder methodisch unzureichend, noch nicht abgeschlossen oder erfolglos. Seit 2013 ist der Adenosin-A2A-Antagonist Istradefyllin in Japan zugelassen, noch in klinischer Prüfung beim Menschen ist Tozadenant (z. B. TOZ-PD-Studie), und nach negativen Phase-III-Studien eingestellt wurde die Entwicklung von Preladenant. Gegen LID wirksam scheinen u. a. der 5-HT1A/1B-Rezeptor-Agonist und 5-HT2C-Rezeptor- Antagonist Eltoprazin (2016 Orphan- Drug-Status in den USA) sowie der selektive Antagonist am metabotropen Glutamat-Rezeptor (mGluR5) Dipraglurant (in Phase II), während ein zweiter mGluR5-Antagonist, Mavoglurant, nicht weiter entwickelt wird.


Quelle:

Wang WW et al.: A meta-analysis of adenosine a2a receptor antagonists on levodopa-induced dyskinesia in vivo. Front Neurol 2017; 8: 702 [Epub 22. Dez.; doi: 10.3389/fneur.2017.00702 ]

ICD-Codes: G24.9 Z03.6

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