Metananalyse zu L-Dopa-induzierten Dyskinesien

Neuro-Depesche 1-2/2018

Adenosin-A2A-Antagonisten im Tiermodell

L-Dopa geht mit schnellem Wirkbeginn, starker Besserung der Motorik, sehr guter Verträglichkeit bei einer Dauertherapie, aber auch mit motorischen Fluktuationen und Dyskinesien einher. Spezifisch auf L-Dopa-induzierte Dyskinesien (LID) wirkende Medikamente gibt es bislang nicht. In einer Metaanalyse tierexperimenteller Studien wurde geprüft, was die Klasse der Adenosin-A2A-Antagonisten dabei leisten könnte.

Es konnten neun Studien identifiziert werden (insgesamt 152 Tiere [Mäuse, Ratten, Krallenäffchen]). Eingesetzt worden war Istradefyllin (KW-6002) in vier sowie ST1535 und das A2A-antagonistische Koffein in je zwei Studien und ferner das Arylpiperazin-Derivat SCH 412348 in einer Studie.
Die erhobenen Wirksamkeitsparameter waren Score-Veränderungen der Skala Abnormal involuntary movements (AIM; fünf Studien) bzw. lokomotorische Aktivität (fünf Studien) bzw. motorische Beeinträchtigungen der Tiere (drei Studien). Aus den gepoolten Daten errechnet wurde jeweils die kombinierte standardisierte durchschnittliche Differenz (SMD).
Gegenüber L-Dopa (plus Carboxylase-Hemmer) allein führte die kombinierte Gabe von L-Dopa plus A2A-Antagonist zwar zu keinen Veränderungen der Lokomotorik, beeinflusste aber die beiden übrigen Parameter deutlich positiv: Vor allem nahmen die Dyskinesien nach dem AIM-Score unter der Kombination signifikant ab (SMD -1,82), und auch die Motorik-Beeinträchtigungen fielen signifikant niedriger aus als unter L-Dopa (SMD: -5,06) (je p = 0,02).
Im Tierversuch konnten die L-Dopa induzierten Dyskinesien nach dem AIM-Score durch die zusätzliche Gabe von Adenosin- A2A-Antagonisten signifikant besser kontrolliert werden als durch L-Dopa allein. Während die Studienlage dazu eindeutig ist, fehlen zu den A2A-Antagonisten vergleichbar klare Ergebnisse randomisierter, kontrollierter Studien bei Parkinson-Patienten. HL
Kommentar

In die LID-Pathophysiologie scheinen auch glutamaterge, serotonerge, adrenerge und cholinerge Transmitterssysteme involviert. Die Humanstudien zu den Adenosin-A2A-Antagonisten sind entweder methodisch unzureichend, noch nicht abgeschlossen oder erfolglos. Seit 2013 ist der Adenosin-A2A-Antagonist Istradefyllin in Japan zugelassen, noch in klinischer Prüfung beim Menschen ist Tozadenant (z. B. TOZ-PD-Studie), und nach negativen Phase-III-Studien eingestellt wurde die Entwicklung von Preladenant. Gegen LID wirksam scheinen u. a. der 5-HT1A/1B-Rezeptor-Agonist und 5-HT2C-Rezeptor- Antagonist Eltoprazin (2016 Orphan- Drug-Status in den USA) sowie der selektive Antagonist am metabotropen Glutamat-Rezeptor (mGluR5) Dipraglurant (in Phase II), während ein zweiter mGluR5-Antagonist, Mavoglurant, nicht weiter entwickelt wird.

Quelle:

Wang WW et al.: A meta-analysis of adenosine a2a receptor antagonists on levodopa-induced dyskinesia in vivo. Front Neurol 2017; 8: 702 [Epub 22. Dez.; doi: 10.3389/fneur.2017.00702 ]

ICD-Codes: G24.9

Alle im Rahmen dieses Internet-Angebots veröffentlichten Artikel sind urheberrechtlich geschützt. Alle Rechte, auch Übersetzungen und Zweitveröffentlichungen, vorbehalten. Jegliche Vervielfältigung, Verlinkung oder Weiterverbreitung in jedem Medium als Ganzes oder in Teilen bedarf der schriftlichen Zustimmung des Verlags.

x