Progressive MS-Formen im Fokus von Forschung und Therapie

Aus dem Mammut-Programm zur klinischen und Grundlagenforschung − in den vier Tagen fanden 70 Sessions statt, und eine Rekordzahl von 2195 Abstracts war eingereicht worden − hier eine Auswahl interessanter Beiträge.

 

 

Aktuelle Auswertungen der Datenbank MSBase (Hauptsitz Melbourne), die inzwischen etwa 52 000 MS-Patienten aus 33 Ländern umfasst, zeigen, dass jedes einzelne immunmodulierende MS-Medikament die Rate an Patienten, deren Verlauf von schubförmig in progressiv übergeht, deutlich verringern kann. In der Gruppe der „hochwirksam“ eingestuften Mittel Alemtuzumab und Natalizumab (zusammen n = 118) ergab sich gegenüber den als eine zweite Gruppe zusammengefassten klassischen Basistherapeutika Interferon-beta und Glatirameracetat (n = 236) über durchschnittlich knapp sechs Jahre eine um 35% geringere Konversionswahrscheinlichkeit (Hazard Ratio: 0,65; p = 0,036).

Wie Will Brown, Cambridge/UK ausführte, spricht das für eine früh zu beginnende und kontinuierlich fortzusetzende immunmodulierende Therapie. Dieser Ansatz wird durch eine weitere MS-Base-Datenauswertung unterstützt: Erfolgte die Ersttherapie mit IFNb oder Glatirameracetat mehr als fünf Jahre nach dem ersten Schubereignis, betrug die SPMS-Konversionsrate über 18 Jahre 58%. Wurde die DMT aber zeitnah begonnen, waren jetzt nur 33% der Patienten zu einer SPMS fortgeschritten. Der Vorteil bestand auch bei den hochwirksamen Mitteln.

 

 

Zeitgleich mit der Publikation in Lancet Neurology wurden in Paris die überarbeiteten McDonald-Diagnosekriterien vorgestellt. Wie Prof. Jeffrey Cohen, Cleveland, hervorhob (und mit Fallbeispielen belegte), kann mit ihnen eine MS bei etlichen (KIS-)Patienten deutlich früher diagnostiziert werden. Im Wesentlichen geht es um die Neubewertung oligoklonaler Banden, deren Vorliegen nach erstem Schubereignis jetzt ein Kriterium der zeitlichen Dissemination sein kann. Außerdem wird in zahlreichen Diagnoseszenarien nicht mehr wie zuvor zwischen symptomatischen und asymptomatischen Läsionen unterschieden, asymptomatische zählen jetzt auch. Ebenso können jetzt nicht mehr nur juxtakortikale, sondern auch kortikale MS-Läsionen als Nachweis der räumlichen Dissemination gelten. Für Details der neuen Systematik sei die Lektüre der Publikation in Lancet Neurology empfohlen. Cohen stellte noch einmal klar, dass die klinischen Symptome der MS die Basis der Diagnose bleiben. Auf der anderen Seite sollte die Schwelle für bildgebende Verfahren und Liquordiagostik auch nicht zu hoch sein.

 

 

Leiden MS-Patienten unter psychischen Erkrankungen, schreiten sie schneller in ihrer Behinderung voran, besonders Frauen. Dieses Fazit zog Kyla A. McKay, Stockholm, aus einer Kohorte von mehr als 2300 Patienten mit Erkrankung im Erwachsenenalter. Die Prävalenz psychischer Störungen im Beobachtungszeitraum von durchschnittlich 10,5 Jahren war hoch: 37% hatten an einer Depression, 22,1% an einer Angststörung und 5,1% an einer bipolaren Störung gelitten. Bei den Patienten mit psychischer Komorbidität lagen die EDSS-Werte im Zehnjahres-Follow-up durchschnittlich um knapp 3 Punkte über den Werten der psychisch gesunden MS-Patienten. Die nähere Betrachtung ergab, dass dies mit Signifikanz nur auf die Frauen (nicht auf die Männer) und nur auf die Depression (nicht auf bipolare oder Angsterkrankungen) zutraf. Der mögliche Link zwischen Depression und Behinderungsprogression könnte in entzündlichen Prozessen bestehen, die ja auch bei depressiven Patienten als nachgewiesen gelten.

 

 

In der ersten kontrollierten Phase- III-Studie bei Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen 10 und 18 Jahren PARADIGMS (n = 215) wurde Fingolimod über zwei Jahre erfolgreich eingesetzt. Gegenüber Interferon beta-1a (i.m.) ergab sich in der jährlichen Schubrate (ARR) als primärer Endpunkt unter Fingolimod eine Reduktion um ca. 82% (0,12 vs. 0,67). Nach den zwei Jahren schubfrei geblieben waren 86% vs. 39%. Die Wirksamkeit von Fingolimod wurde unterstrichen durch signifikant überlegene Effekte sowohl auf die (nach drei Monaten bestätigte) Behinderungsprogression (5% vs. 15%) als auch auf die MS-Aktivität in der Bildgebung: Letzteres betraf sowohl die akut-entzündlichen T2- bzw. Gd-anreichernden T1-Läsionen (-53% bzw. -66%) als auch die (jährliche) Hirnatrophie-Rate (-0,48 vs -0,80). Somit wurde erstmals bei Kindern ein klarer Wirksamkeitsnachweis erbracht.

 

 

Zu dem neuen, am R1- und R5-Subtyp des S1P-Rezeptors bindenden Ozanimod wurden die positiven Ergebnisse zweier Phase-III-Studien vorgestellt. In SUNBEAM (n = 1346) erhielt je ein Drittel Ozanimod 0,5 mg/d, Ozanimod 1 mg/d und Interferon beta-1a (IFNß-1a). Nach einem Jahr resultierte eine jährliche Schubrate (ARR) von 0,24, 0,18 bzw. 0,34; die ARR-Reduktion gegenüber IFNß-1a betrug 31% bzw. 48%. Ebenfalls dosisabhängig verringert waren Gd-anreichernde Läsionen (um 34% bzw. 63%). Auch die Rate an Hirn- und Kortexvolumen- Verlust fiel zugunsten des neuen S1P-Rezeptormodulators aus. An relevanten Nebenwirkungen kam es unter Ozanimod häufiger zu Leberenzymanstiegen. In der ähnlich aufgebauten Studie RADIANCE (n =1320) ergaben sich unter den beiden Ozanimod-Dosen gegenüber IFNß-1a vergleichbare, aber jeweils schwächer ausgeprägte Wirkungen auf die MS-Parameter. In keiner der Studien traten unter dem selektiven S1P-Rezeptormodulator Ozanimod unerwünschte kardiale Effekte auf.

 

 

Ibudilast hemmt die Enzyme Phosphodiesterase 4 und 10 sowie den Toll-like-Rezeptor 4. In die US-amerikanische Phase-IIb-Studie Secondary and Primary Progressive Ibudilast NeuroNEXT trial in MS (SPRINT-MS) wurden 255 Patienten eingeschlossen, darunter 60% mit einer SPMS. Nach zwei Jahren wurde bei den Studienteilnehmern unter Ibudilast (60, 80 oder 100 mg/d) die Abnahme der Brain Parenchymal Fraction (BPF) gegenüber Placebo fast halbiert (-48%).

Als Nebenwirkungen kam es mit Ibudilast deutlich häufiger zu Magen-Darm-Problemen (bei 41% versus 20%) und Fatigue (5% versus 1%). Schwere unerwünschte Effekte traten im Vergleich zu Placebo jedoch nicht häufiger auf. Auch kam es nicht signifikant häufiger zu nebenwirkungsbedingten Therapieabbrüchen.

 

 

Laquinimod zeichnte sich in den großen Phase-III-Studien ALLEGRO und BRAVO durch einen guten Effekt auf die Behinderungsprogression, aber nur bescheidene Wirkungen auf die Schubrate aus. Die daraus folgende optimistische Annahme, dass das − nicht zugelassene

− Laquinimod die Neurodegeneration bei MS-Patienten signifikant bremsen kann, scheint sich nicht zu erfüllen. In der Phase- III-Studie CONCERTO (n = 2200) gab es unter 0,6 mg/d bzw. 1,2 mg/d Laquinimod im primären Endpunkt, der Zeit bis zu einer drei Monate anhaltenden Behinderungsprogression, keinen signifikanten Unterschied gegenüber Placebo. Zudem musste die Behandlung mit der 1,2-mg-Dosis wegen vermehrter kardiovaskulärer Ereignisse vorzeitig beendet werden. Nach zwei Jahren zeigten sich hier keine klaren Unterschiede in der Reduktion der Behinderungsprogression, jedoch war die Schubratenreduktion jetzt ansehnlicher: Die ARR fiel mit der hohen Dosis des „Small molecule“ um 38% und mit der niedrigen Dosis um 25% deutlich geringer aus als unter Placebo.

 

 

Aufgrund der mutmaßlichen Beteiligung humaner endogener Retroviren (HERV) an der Pathophysiologie der MS wurden spezifische Antikörper entwickelt. Beim ECTRIMS wurden jetzt die Interimsergebnisse einer Phase- IIb-Studie (n = 270) zum Antikörper GNbAC1 vorgestellt, der gegen das Hülleiweiß des Multiple Sclerosis Retrovirus (MSRV) gerichtet ist. Nach jetzt 24 Wochen fand sich gegenüber Placebo nur ein schwacher Effekt auf die MRT-Parameter (außer in der höchsten der drei Dosierungen: signifikante Reduktion der Gd-anreichernden Läsionen). Eine tendenzielle Wirkung auf die mittels Magnetisierungs- Transfer-Rate (MTR) beurteilte normal erscheinende Weiße Substanz (NAWM) könnte für ein Remyelinisierungsgeschehen sprechen. Immerhin handelt es sich bei diesen Daten nur um ein Zwischenergebnis.

 

 

Siponimod (BAF312) ist ein selektiver Modulator des Subtyps 1 des Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptors. Er bindet an den S1P1-Rezeptoren auf Lymphozyten und fördert deren Retention in den Lymphknoten. In der Phase-III-Studie EXPAND (n = 1651) reduzierte Siponimod bei den SPMS-Patienten signifikant die nach drei und sechs Monaten bestätigte Behinderungsprogression gegenüber Placebo um 21% bzw. 26%. Das T2-Läsionsvolumen fiel gegenüber Placebo im ersten Jahr um 75% und in den zwei Jahren um 83% niedriger aus. Siponimod zeigte dabei ein Sicherheitsprofil, das mit dem von anderen S1P-Rezeptormodulatoren vergleichbar ist. In allen Schlüsselparametern und Auswertungen zeigte sich für Siponimod ein Behandlungsnutzen, kommentierte Robert J. Fox in Paris.

 

 

Die Fachgesellschaften ECTRIMS und EAN haben die Leitlinie zur Therapie von MS-Patienten überarbeitet und gaben in Paris noch vor der Veröffentlichung einen Einblick. Mit dem Fokus auf immunmodulierende Therapien (nicht auf Akuttherapien bei Schüben oder symptomatische Behandlungen) werden 20 Empfehlungen ausgesprochen, u. a. zum Beginn der MS-Therapie, zu Absetz- und Switchstrategien sowie zu den immer aufwändigeren Monitoringmaßnahmen. Was bei der Statistik der stolzen Organisationen nicht fehlen darf: #MSParis2017 wurde mehr als 5000 Mal auf Twitter genutzt, bei mehr als 31 Millionen Klicks wurden mehr als vier Millionen Menschen erreicht.